Антикоагулянты и фибринолиз

Несмотря на то, что в циркуляции имеются все факторы, необходимые для образования тромба, в естественных условиях при наличии целых сосудов кровь остается жидкой. Это обусловлено наличием в кровотоке веществ, препятствующих свертыванию крови и получивших название антикоагулянты. Кроме того, кровь остается жидкой в связи с наличием в ней фибринолитических компонентов системы гемостаза.

Однако необходимо подчеркнуть, что в сосудах кровь не свертывается еще по ряду других причин. Так, факторами, обеспечивающими это свойство, являются – скорость кровотока и одинаковый заряд (отрицательный) внутреннего слоя кровеносных сосудов, форменных элементов крови и большинства фактров ее свертывания. Наконец, надо заметить, что факторы свертывания в крови находятся в неактивном состоянии. А даже если и наступает их активация, то ко многим из них имеются ингибиторы.

Хорошо известный факт, там, где меньше скорость кровотока, там больше угроза для внутрисосудистого свертывания крови (например, в венах кровь чаще сгущается, чем в артериях – флеботромбоз, тромбофлебит). Это имеет место также и в тех частях сосудистого русла, где кровоток меняется, например, в местах бифуркации сосудов.

Однотипность заряда внутреннего слоя кровеносных сосудов и факторов свертывания крови создает силы отталкивания. Когда же имеет место повреждение тканей, то заряд сосудистой стенки уменьшается или даже наблюдается его изменение на положительный. Это создает дополнительные условия для начала внутрисосудистого свертывания крови.

Вы, возможно, обратили внимание на прошлой лекции, что процесс свертывания крови начинается с активации XII фактора. Он активируется чужеродной поверхностью или повышенной концентрацией адреналина в крови и только после этого он становится XIIa. Начинается каскад реакций, направленных на активацию других факторов свертывания крови. Более того, эта реакция не носит хаотический характер, а имеет вид каскада или водопада (лестницы), когда один фактор активирует другой в определенной последовательности. Пока факторы находятся в неактивном состоянии, свертывание крови не начинается. Но даже в случае активации каких-либо факторов свертывания крови еще нет оснований для заключения о том, что этот процесс получит дальнейшее развитие. Дело заключается в том, что на многие активные факторы свертывания крови (VIIIa, IXa, Xa, XIIa) имеются соответствующие им ингибиторы. И все-таки ведущим фактором, препятствующим возможной активации свертывания крови являются антикоагулянты.

Естественные антикоагулянты делятся на первичные и вторичные. Первичные – это такие вещества, которые всегда присутствуют в циркуляции. Они могут быть трех разновидностей: обладающих антитромбопластическим действием (антитромбопластины), антитромбиновым действием (антитромбины) и, предупреждающие переход фибриногена в фибрин (ингибиторы образования фибрина). Другими словами, все эти антикоагулянты как бы являются веществами, действующими в зависимости от стадии процесса свертывания крови. Вещества, предотвращающие образование протромбиназы – это антитромбопластины (они вырабатываются эндотелием сосудистой стенки, в венах больше, чем в артериях), витамин- К – зависимый протеин С (ингибирует факторы V, VIII) и протеин S, белок эндотелия – тромбомодуллин, плацентарный антикоагулянтный протеин и другие.

Вещества, ингибирующие действие тромбина – антитромбины. Они имеются разных видов, но наиболее важными из них являются: антитромбин III и гепарин. Антитромбин III – это белок глобулиновой природы, образуется в печени, почках, селезенке, легких, кровеносных сосудах. Его концентрация уменьшается с возрастом, его меньше у женщин, чем у мужчин (у женщин, обратите внимание, чаще тромбофлебиты, флеботромбозы), уменьшается его содержание у беременных. Его меньше у лиц II группы крови, у людей, питающихся жирными продуктами (особенно животного происхождения). Его активность падает при заболеваниях тех органров, где он образуется. Антитромбин III является кофактором гепарина. Кроме того, он ингибирует до 70%, появляющегося в крови тромбина, а также факторы IXa, Xa, Xia, XIIa. Имеются случаи врожденной его недостаточности.

Гепарин - также является антитромбином. Это полисахарид, трансформирует антитромбин III в антикоагулянт немедленного действия, повышая его активность. В отсутствии антитромбина III гепарин обладает слабой антикоагулянтной активностью. Более того, гепарин без антитромбина III не препятствует внешнему пути образования протромбиназы. Поэтому эффект гепарина может оказаться очень слабым вследствие снижения уровня антитромбина III в крови больных, что необходимо учитывать при его назначении. Гепарин, кроме того, образует комплексные соединения с тромбогенными белками и гормонами, которые в итоге обладают антикоагулянтными и фибринолитическими свойствами. Гепарин влияет на агрегацию тромбоцитов, обладает противовирусным действием, противовоспалительными свойствами. В крови гепарин содержится в базофилах, в сосудах – в тучных клетках. Разрушается ферментом гепариназой в печени.

Ингибиторами тромбина являются также ряд других веществ, например α ₁-антитрипсин, α ₂- макроглобулин.

К первичным антикоагулянтам следует отнести также аутоантитела к активным факторам свертывания крови, которые всегда присутствуют в кровотоке, а также покинувшие клетку рецепторы (так называемые «плавающие» рецепторы). Следует отметить, что при снижении концентрации первичных (естественных) антикоагулянтов создаются благоприятные условия для развития тромбофилий.

Наконец, ингибиторами третьей стадии свертывания крови являются ингибиторы самосборки фибрина – это полипептиды, образуются в различных тканях, действуют на фибринмономер и фибринполимер.

Вторичные антикоагулянты – это «отработанные» факторы свертывания крови (принявшие участие в свертывании крови) и продукты деградации фибриногена и фибрина (ПДФ), обладающие антиагрегационным и противосвертывающим действием. Роль вторичных антикоагулянтов сводится к ограничению внутрисосудистого свертывания крови и распространения тромба по сосудам.

При многих заболеваниях могут появиться патологические антикоагулянты, относящиеся к различным классам иммуноглобулинов и инактивирующие отдельные факторы свертывания крови.

Фибринолиз – является неотъемлемой частью системы гемостаза, всегда сопровождает процесс свертывания крови и даже активируется теми же самыми факторами (XIIa, калликреином, ВМК и другими). Являясь важной защитной реакцией, фибринолиз предотвращает закупорку кровеносных сосудов фибриновыми сгустками, а также приводит к реканализации сосудов после остановки кровотечения. Компоненты фибринолиза играют важную роль в удалении внеклеточного матрикса. Кроме того, регулируют рост и деление клеток, заживление ран, регенерацию мышц, рост и метастазирование опухолей и др.

Основным ферментом, разрушающим фибрин, является плазмин (иногда его называют фибринолизин), который в циркуляции находится в неактивном состоянии в виде профермента плазминогена. Под воздействием активаторов происходит расщепление пептидных связей плазминогена, в результате чего образуется плазмин. Плазминоген имеется не только в плазме и сыворотке крови, но в других жидкостях (сперме, фолликулах, слюне), в тканях, лейкоцитах. Это белок, глобулиновой природы, биосинтез которого осуществляется в костном мозге.

Для того чтобы плазминоген перешел в плазмин необходимо децйствие на него активаторов. Активаторы плазминогена – содержатся, прежде всего, в тканях (сосудистой стенке). Тканевой активатор плазминогена (ТАП) – главным образом образуется в эндотелии сосудистой стенки. Активатором плазминогена является урокиназа, образуемая в почках (юкстагломерулярном аппарате), а также в фибробластах, эпителиальных клетках, пневмоцитах, плаценте, эндотелиоцитах. Имеются также активаторы плазминогена в эритроцитах, тромбоцитах и лейкоцитах.

Кроме активаторов плазминогена в плазме находятся и ингибиторы этого процесса. В настоящее время выявлено 4 типа ингибиторов активатора плазминогена и урокиназы. Важнейшим из них является ингибитор первого типа (ИТАП-1), который нередко называют эндотелиальным. Вместе с тем, он синтезируется не только эндотелием, но и гепатоцитами, моноцитами, макрофагами, фибробластами и мышечными клетками. До 90% всей антифибринолитической активности сосредоточено в α - гранулах тромбоцитов, которые выбрасываются в кровоток при их активации. Скапливаясь в местах повреждения эндотелия, тромбоциты высвобождают ИТАП-1. Эта реакция имеет большое значение для восстановления поврежденной сосудистой стенки.

К ингибиторам фибринолиза относится также α ₂ – антиплазмин, действующий не только на плазмин, но и на урокиназу. Сильным ингибитором плазмина служит α ₁ -протеазный ингибитор (α ₁ –антитрипсин). Кроме того, фибринолиз тормозится α ₂- макроглобулином, а также целым рядом ингибиторов активатора плазминогена, синтезируемых эндотелием, макрофагами, моноцитами и фибробластами.

Фибринолитическая активность крови во многом определяется соотношением активаторов и ингибиторов фибринолиза.

Фибринолиз, как и процесс свертывания осуществляется в три фазы. Первая, образование и выделение активаторов плазминогена - может протекать по внешнему и внутреннему путям. Внешний путь активации плазминогена осуществляется при участии ТАП, урокиназы и других. Внутренний путь активации плазминогена разделяется на Хагеманзависимый и Хагеманнезависимый. Первый из них протекает под влиянием факторов XIIa, калликреина и ВМК, которые переводят плазминоген в плазмин. Хагеманзависимый фибринолиз осуществляется наиболее быстро и носит срочный характер. Его основное назначение сводится к очищению сосудистого русла от фибриновых сгустков, образующихся в процессе внутрисосудистого свертывания крови. Второй – может осуществляться под влиянием протеинов «С» и S.

На втором этапе фибринолиза, под влиянием указанных активаторов, плазминоген переходит в плазмин. И на третьем, плазмин действует на фибрин. При этом вначале появляются ранние (крупномолекулярные), а потом поздние (низкомолекулярные) продукты деградации фибрина (ПДФ). Ранние ПДФ влияют на агрегацию тромбоцитов и свертывание крови, усиливая их. Поздние ПДФ обладают антикоагулянитными свойствами и усиливают реакции фибринолиза.

У новорожденных наблюдается физиологическое снижение уровня естественных антикоагулянтов, а также компонентов фибринолиза. У недоношенных детей наблюдается более выраженное снижение антикоагулянтов. На 3-й день после рождения содержание фибринолитических компонентов падает, что приводит к замедлению времени растворения фибринового сгустка. В дальнейшем, концентрация естественных антикоагулянтов начинает постепенно нарастать, и нормализуется к 14 дню. К этому же времени восстанавливается и фибринолитическая активность крови. В то же время концентрация антитромбина III у ребенка в первый месяц жизни остается сравнительно низкой.