Типи пошкодження біоструктур

(типи реакцій гіперчутливості)

Стан імунної відповіді, який веде до пошкодження тканин та ініціює патологічний процес, називається гіперчутливістю.

Цей термін вживається насамперед для окреслення “неправильності” імунної відповіді на зовнішні фактори. Патологічні стани, причинами яких є формування імунологічних реакцій стосовно автоантигенів, призводять до автоімуноагресії. Організм, клітини і тканини, які здатні реагувати реакціями гіперчутливості, прийнято називати сенсибілізованими, тобто такими, які мають підготовлену чутливість до даного антигену.

Оскільки в основі реакцій гіперчутливості лежать імунологічні механізми, ці реакції відносяться до високоспецифічних. Такий сенсибілізований організм реагує реакцією тільки на ті антигенні структури (детермінанти), які були використані для його сенсибілізації (імунізації) або ж на власні змінені структури.

Умовно всі реакції гіперчутливості можна розділити на три типи в залежності від періоду між моментом контакту сенсибілізованого організму з антигеном та розвитком клінічних проявів алергічної реакції (біологічного пошкодження тканин). Це реакції негайні, пізні (відтерміновані) та сповільнені. Негайні реакції виникають через кілька хвилин після контакту з антигеном; пізні - через кілька годин; сповільнені - через 2-3 доби. Цілком очевидно, що такі істотні часові відмінності клінічних проявів реакцій повинні бути зумовлені різними механізмами. Реакції негайного і пізнього типів формуються при участі різних видів антитіл, які присутні в крові хворого, а реакції сповільненого типу зв’язані з присутністю сенсибілізованих клітин.

У 1964 році Gell і Coombs сформували 4 типи реакцій гіперчутливості. Пізніше був виділений п’ятий тип реакцій гіперчутливості (Roitt, 1980).

Гіперчутливість типу I (IgE-опосередкована, реагінова реакція), в основі якої лежать реакції антигену (алергену) з антитілами класу IgE, які зв΄ язуються з поверхневими рецепторами Fcέ RI на мастоцитах та базофілах. Клінічний ефект реакції зв΄ язаний, в основному, з процесами дегрануляції цих клітин та виділенням ними біологічно активних речовин алергії (гістамін, гепарин, серотонін, ацетилхолін, повільно реагуюча субстанція алергії), які провокують спазм гладеньких м’язів, набряк, підвищену проникливість судин, гіперсекрецію слизу, подразнення периферичних чутливих нервових рецепторів тощо. У реакції гіперчутливості негайного типу приймають участь еозинофільний і нейтрофільний хемотаксичні фактори, тромбоцитактивуючий фактор, фосфоліпаза, простагландини, кініни тощо. Типовими прикладами цієї реакції є бронхіальна астма, алергічний риніт, алергічний кон’юнктивіт, алергічна кропив’янка, анафілактичний шок тощо.

Реакції І типу поділяються на ранні та пізні, які розвиваються через 3 години і тривають до 12-24 годин. Часто в хворих на бронхіальну астму, які сенсибілізовані алергенами домашнього пилу, розвиваються подвійні реакції (ранні та пізні). Пізня відповідь посилює підвищену чутливість до неалергічних (неспецифічних) подразників - стресу, холоду і т.д.

З реакцією І типу тісно пов’язано таке поняття як атопія. Воно вживається в двох значеннях. У ширшому значенні атопія - це генетично детермінована схильність до надмірної продукції антитіл класу IgE, які розпізнають широко розповсюджені в зовнішньому середовищі алергени. Не завжди підвищений рівень IgE призводить до формування клінічних симптомів алергії. У 10% осіб на тлі високої концентрації загального сироваткового IgE відсутні симптоми алергії. У вужчому значенні термін атопія вживається як синонім хвороби, в основі якої лежать механізми гіперчутливості першого типу. Найчастіше реакції гіперчутливості негайного типу діагностується на основі: наявності специфічних IgЕ-антитіл в сироватці крові, позитивних шкірних проб та відповідних клінічних проявів.

До основних причин розвитку атопії можна віднести генетично детерміновані особливості організму, певні фактори довкілля (макро- та мікрофлора, харчові зв’язки, дієта тощо), контакт з інфекційними агентами (гігієнічна гіпотеза), токсичними факторами (забруднення довкілля), тривалістю експозиції до алергену.

Пошук генів, відповідальних за розвиток надмірних (гіперчутливих) реакцій на нешкідливі антигени довкілля, відбуваються у двох керунках. Перший керунок – дослідження кореляції певних НLA-антигенів з відповіддю на певний алерген. Виявлені численні корелятивні зв΄ язки. Наприклад, у осіб, які успадковують алель HLA-DRBI*1501, частіше розвивається алергія на алергени амброзії, у осіб з HLA-DRB3*0101 – розвивається реакція на алергени пилку берези. Проведені дослідження однозначно вказують на те, що не існує єдиного гену, відповідального за алергію. Розвиток алергічних реакцій швидше всього виникає при комплексній взаємодії багатьох генів, відповідальних за кодування білків, які приймають участь в імунних реакціях цього типу.

Загалом ідентифіковано кілька десятків генів та хромосомних маркерів, зв΄ язаних з розвитком алергії, особливо бронхіальної астми. У багатьох випадках вдалося вияснити, чому власне даний ген та його алель, формує схильність до алергії. Дослідники вважають, що неодноразові зміни поодиноких нуклеотидів у регіоні промотора гену сприяюють більш інтенсивній експресії визначеного білка, в особи, яка успадковує дану конкретну алель. Якщо, наприклад, особа успадковує алель причинного гену алергії (IL-4 або IL-4R), який сприяє експресії/синтезу даного білка, то очевидно, що цей факт збільшить ризик захворювання на алергію. Можливе формування й зворотної ситуації – успадкування “дефективної” алелі білка, відповідального за резистентність до алергії (наприклад IFN-γ).

Гіперчутливість типу II (цитолітичні реакції).

Патологічні зміни при цьому типі гіперчутливості розвиваються за наступними механізмами:

· при руйнуванні клітин крові або клітин певних органів у результаті дії антитіл (IgG та IgM) в процесі антитілозалежної клітинної цитотоксичності за участю фагоцитів, просто кілерних клітин (К-клітин) та NK клітин;

· при знищенні клітин крові або клітин певних органів у результаті дії антитіл IgG та IgM за активації компонентів комплементу (ефекториними клітинами при цьому виступають FcR⁺-клітини);

Згідно цього типу реакції розвиваються хвороби з групи автоімунних захворювань (синдром Гудпасчера, міхурчатка, автоімунна тромбоцитопенія), надгостре відторгнення трансплантату, посттрансфузійні реакції, серологічні конфлікти мати-плід, медикаментозні цитопенії. Ці реакції можуть розвиватися протягом кількох годин.

 

Гіперчутливість III типу – імунокомплексні реакції. При цьому типі реакції розчинні антигени взаємодіють з преципітуючими антитілами класу IgG не на поверхні клітин, а в рідких середовищах. У результаті цього утворюються імунні комплекси, які активують систему комплементу, посилюють агрегацію тромбоцитів, сприяють деструкції тканин. До складу імунних комплексів входять антиген, антитіла і фрагменти комплементу, які здатні фіксуватися в тканинах, місцево ініціюючи запальні процеси. Цьому сприяють наступні фактори:

· величина імунних комплексів (особливо патогенними є комплекси середнього розміру, які легко преципітують у тканинах);

· авідність та субклас антитіл (значну деструкцію тканин викликають імунні комплекси, до складу яких входять інтенсивно активуючі систему комплементу антитіла (IgG1, IgG3);

· компоненти комплементу – посилюють запальний процес після їх приєднання до комплексів антиген-антитіло, які вже фіксовані в тканинах; відкладенню імунних комплексів у тканинах сприяють також зниження активності системи комплементу або дефіцит його компонентів;

· місцеві особливості мікроциркуляції - осіданню імунних комплексів у тканинах сприяють порушення кровоплину, високий тиск крові в судинах (наприклад, в клубочках нирки), локальний запальний процес та підвищена проникливість судин;

· специфіка тканини - наприклад, на клітинах клубочків нирки присутні рецептори для фрагменту компонентів комплементу CR1⁺, що сприяє посиленій елімінації імунних комплексів з організму через нирки.

 

Ініціація відкладення імунних комплексів у тканинах знаменує початок запального процесу. Активується система комплементу, яка ініціює етапи запалення, пов΄ язані з впливом анафілактоксинів та хемотактичних факторів. Далі в процес втягуються нейтрофіли, базофіли та тромбоцити, а синтезовані ними медіатори підтримують вже розпочатий процес відкладення імунних комплексів. Деструкція тканини зв΄ язана також з діяльністю тромбоцитів (утворення мікротромбів), гранулоцитів (нейтрофіли вивільнюють ферменти, активні форми кисню) та фібробластів. Завдяки діяльності фібробластів, які стимулюють синтез колагену, пошкоджені тканини заміщаються сполучною тканиною. У випадку довготривалої експозиції антигену можуть сформуватися незворотні зміни - відкладення сполучнотканинних тяжів.

Фіксація імунних комплексіву тканинах відбувається двома шляхами: 1) утворення та фіксація імунних комплексів in situ після місцевого введення антигену (феномен Артюса);

2) утворення та фіксація імунних комплексів у різних тканинах у залежності від циркуляції антигену в крові (алергічний альвеоліт, сироваткова хвороба).

Історичним прикладом реакції гіперімунокомплексемії першої групи є феномен Артюса, який проявляється набряком, почервонінням та можливим некрозом шкіри (через 4-8 годин) в місці введення антигену, яким організм попередньо був сенсибілізований. Цей феномен може проявитися після місцевої ін΄ єкції антигену особі, в крові якої циркулюють антитіла, специфічні до цього антигену. Феномен Артюса може супроводжуватися наступними клінічними проявами: артрит, гарячка, алергічний альвеоліт в формі “легеня фермера” або “легеня голубівника” тощо. Причиною цих хвороб є антигени, з якими пацієнти зустрічалися щодня в професійному житті - це розпорошені в повітрі плісеневі гриби, екскременти птахів тощо. У випадку хвороби “легеня фермера” можуть бути спори Micropolyspora faeni та Thermoactinomycetes vulgaris, а при хворобі “легеня голубівника” - білки, які можуть знаходитися у виділеннях птахів. Запальний процес охоплює найнижчі рівні дихальної системи та індукується утворенням імунних комплексів на рівні легеневих альвеол. Найбільш виражені прояви хвороби спостерігаються через 4-8 годин після контакту з антигеном (гостра стадія). У випадку зміни перебігу хвороби на хронічний, патологічні зміни зумовлюються механізмами гіперчутливості сповільненого типу.

Прикладом патології, зв΄ язаної з відкладанням у тканинах імунних комплексів, які первинно циркулювали в крові, є сироваткова хвороба, яка проявляється через 4-14 днів після введення білку чужорідного походження (наприклад, протиправцевої сироватки). При цьому спостерігається наростання рівня специфічних антитіл у сироватці пацієнта при відчутному надмірі антигену. Комплекси відкладаються у судинах шкіри, клубочках нирок, суглобів, викликаючи запальний процес. Клінічно такий стан проявляється гарячкою, болями та набряками суглобів, транзиторною протеїнурією.

 

Гіперчутливість IV типу – реакції з переважанням клітинного типу імунної відповіді. Ця відповідь відбувається за участю наступних імунокомпетентних клітин: 1) Т-хелпери 1 типу – клітинами-ефекторами виступають моноцит/макрофаг при участі IFN-γ, TNF-α, які сприяють деструкції тканини (туберкулінова проба, контактний дерматит); 2) Т-хелпери 2 типу - клітинами ефекторами в цьому випадку виступають еозинофіли при участі IL-4, IL-5, IL-13 (макулопапульозна екзантема з еозинофілією, бронхіальна астма, алергічний риніт); 3) Т-цитотоксичні лімфоцити, які сприяють деструкції тканин, продукуючи перфорин та гранзим В (контактний дерматит, макулопапульозна та бульозна екзантема); 4) нейтрофіли/макрофаги - деструкцію тканин при цьому типі гіперчутливості здійснюють цитокіни GM-CSF, CXCL-8 (хвороба Бехчета, псоріаз).

Цей тип гіперчутливості називають ще гіперчутливістю сповільненого типу. Механізми гіперчутливості сповільненого типу відіграють важливу роль при деяких бактерійних інфекціях (туберкульоз, бруцельоз), грибкових (кандидоз, дерматомікоз), вірусних (кір, епідемічний паротит) інфекціях. Типовими прикладами цієї реакції є – туберкулінова проба, алергічний контактний дерматит.

У деяких випадках антитіла, зв΄ язуючись з клітинами, не знищують їх, а змінють їх функцію, що приводить до гіперфункції чи гіпофункції певного органу (наприклад, антитіла до клітин щитоподібної залози). Цей тип імунологічної реакції відноситься до реакції гіперчутливості V типу. При реалізації реакцій цього типу відсутнє пошкодження кліти. Навпаки, відбувається активація чи пригнічення функції клітин. Особливістю цих реакцій є те, що в них приймають участь антитіла, які не володіють комплементзв΄ язуючою активністю. Такі антитіла скеровані проти таких компонентів клітини, які приймають участь у її фізіологічній активації/пригніченні (наприклад, проти рецепторів фізіологічних медіаторів, вітамінів, гормонів тощо). У зв’язку з цим, вони будуть викликати стимуляцію/гальмування даного типу клітини. Наприклад, взаємодія антитіл з антигенними детермінантами, які є складовими рецептора тиреостимулюючого гормону, приводить до розвитку реакції, яка аналогічна впливу самого гормону. Фактично, такі антитіла відносяться до автоімунних антитіл. Цей механізм лежить в основі хвороби Грейвса – дифузного токсичного зобу.

Розглянута класифікація реакцій гіперчутливості, не дивлячись на те, що була запропонована більше сорока років назад, дозволяє скласти загальне уявлення про види імунологічно-опосередкованих запальних реакцій, які впливають на клітини та тканини та дозволяє зрозуміти принципові відмінності механізмів, які лежать не тільки в їх основі, а й в основі клінічних проявів цих реакцій. І, нарешті, дозволяє розробити схеми лікувального контролю за перебігом цих реакцій.

Важливо враховувати, що в механізмах розвитку окремих нозологічних форм імунозалежних хвороб приймають участь, як правило, не один, а кілька типів реакцій гіперчутливості.