ОНКОІМУНОЛОГІЯ
За даними Міжнародного агентства з дослідження раку (МАДР) у світі протягом 2000 року було зареєстровано біля 100 млн. хворих на рак, а згідно прогнозів експертів у 2020 році таких хворих буде 16 млн. За останні 10 років у країнах Європейського союзу захворюваність на рак зменшилась на 16% за рахунок впровадження програми «Європа проти раку», скеровану на первинну профілактику раку (боротьба з тютюнопалінням, модифікація харчування в сторону збільшення вживання овочів, фруктів, зменшення калорійності харчових продуктів, зменшення негативного впливу УФО, скринінг та рання діагностика раку тощо). На теперішній час основні причини формування раку наступні: тютюнопаління (30%), неправильне харчування (35%), зловживання алкоголем (2-3%), негативний вплив на організм шкідливих професійних факторів (4-5%), інфекційні агенти (10%) – віруси гепатитів В і С, вірус папілом людини 16 і 18 типів, вірус Епштейна-Барра, віруси герпесу людини 6 і 7 типів, вірус Т-клітинного лейкозу, Helicobacter pylori тощо; ультрафіолетове проміння (2-3%), іонізуюча радіація (4-5%), забруднення шкідливими речовинами атмосфери, води, харчових продуктів (1-2%). Пухлину визначають як патологічний процес, який характеризується безперервним розмноженням клітин, що не підлягає регуляторному впливу організму. Злоякісні пухлини, на відміну від доброякісних, характеризуються також й аплазією (втратою ознак диференціювання), інвазивним ростом та метастатичним поширенням. Кожна нормальна соматична клітина людського організму має здатність до обмеженого числа клітинних поділів (близько 100 мітозів). Це обмеження зумовлене роботою біологічного молекулярного годинника, який контролює процес апоптозу – генетично запрограмованої клітинної смерті. Механізм обмеження розміщений у теломерах – ділянках на обох кінцях кожної хромосоми. При кожному мітозі розміри теломери зменшуються і після приблизно 80-100 мітозів запас триплетів вичерпується й активується ген апоптозу. Проте, під час ембріонального розвитку і в статевих клітинах діє специфічний фермент – теломераза, який попереджує її вкорочення при мітозах, відтворюючи, при необхідності, втрачену довжину хромосоми. Аналогічно цьому, більшість атипових клітин можуть “вмикати” ген, який контролює активність теломерази, «вимикати» ген апоптозу, що дозволяє цим клітинам продовжити тривалість свого життя та постійно проліферувати. Теломераза відноситься до низки ферментів - зворотніх транскриптаз, які знаходяться в РНК-вірусах (наприклад, ВІЛ). Цей факт вносить певні уточнення щодо вірусної теорії онкогенезу і дає шанси сподіватися на ефективність лікування певних типів пухлин такими препаратами як інгібітори зворотної транскриптази, які успішно використовують при лікуванні ВІЛ-інфекції/СНІДу. Таким чином, вирішальну роль в онкогенезі відіграє апоптоз, механізми якого при цій патології порушені. У процесах апоптозу центральна роль належить цитокінам – фактору некрозу пухлин (TNF-α), інтерлейкінам, Fas-структурам (білки смерті), сигнал від яких передається на систему протеаз-каспаз з наступною активацією фосфоліпази і транслокази – ферменти, які запускають перебудову клітинної мембрани. На пухлинну клітину діє багато чинників з боку ураженого нею організму – алогенне гальмування нормальними клітинами росту атипових клітин; кейлонове інгібування; канцероліз, індукований ліпопротеїдами крові; гормони. Але основним фактором впливу є імунна система. Протипухлинний ефект досягається за рахунок безпосередніх контактів клітин імунної системи з пухлинними антигенами, які експресовані на пухлинній клітині, а також опосередковано – через розчинні цитокіни та гормони. Доведено, що в організмі людини щохвилини утворюється кілька сотень клітин-мутантів, які формують пухлину. Однак, ці клітини знищуються факторами імунної системи. У тих випадках, коли на організм одночасно діють різні шкідливі фактори, імунна система невзмозі виконати свою антибласну функцію, що й сприяє росту пухлинної маси. Фактори, які вказують на роль імунної системи в розвитку пухлин: · спонтанна ремісія пухлини чи тривала відсутність росту пухлини; · у дітей з вродженими імунодефіцитом частота формування пухлин збільшується 100-1000 разів; · інфільтрація пухлини лімфоцитами і макрофагами; · після оперативного видалення пухлини, атипові клітини в крові виявляються в кожного хворого, однак метастази формуються не у всіх; · виявлення специфічних антитіл до пухлинних антигенів; · зниження активності імунної системи в онкохворих; · висока частота формування пухлини на тлі зниженої активності імунної системи, наприклад у хворих на ВІЛ-інфекцію/СНІД – саркома Капоші, лімфоми ШКК і нервової системи; на системні хвороби сполучної тканини – лімфоми, рак легень і бронхів, поліцитемія, хронічний мієлолейкоз, мієлома.
Критичні вікові періоди розвитку пухлин: 1) дитячий вік (період становлення імунної системи); 2) юнацький вік (перебудова гормональної регуляції імунної системи); 3) похилий вік (період зниження активності імунної системи). За даними ВООЗ 60%-70% пухлин виникають власне в ці періоди життя. На формування пухлин впливають шкідливих факторів довкілля, соціально-економічна ситуація в країні та генетична схильність щодо формування пухлин. Пухлинні антигени – це патологічно змінені (під впливом фізичних, хімічних, вірусних та інших факторів) автоантигени організму людини, які поділяться на наступні групи: 1) антигени, які присутні і на пухлинних, і на нормальних незмінених клітинах (наприклад, антиген, який кодується геном CAMEL і презентується молекулами HLA-A2, має епітоп MLMAQEALAFL, присутній на пухлинних клітинах меланоми та нормальних клітинах яєчка, плаценти, серця, скелетної м΄ язової тканини, підшлункової залози); 2) диференційовані антигени, які присутні на пухлинних клітинах і на нормальних клітинах, з яких походить пухлина (в основному, це пухлинно-асоційовані антигени-протеїни – меланоцитні антигени, простатичний антиген, тирозиназа тощо); 3) «спільні» антигени, які присутні на пухлинах кількох типів (наприклад, антиген, який кодується геном MAGE-A1 і презентується молекулами HLA-A1, має епітоп EADPTGHSY, присутній на клітинах меланоми, пухлин молочної залози, пухлин легень); 4) онкофетальні або пухлинно-ембріональні антигени - присутні на ембріональних тканинах; в нормі зникають після народження в процесі диференціації клітин (α -фетопротеїн, раково-ембріональний антиген); 5) пухлинно-специфічні трансплантаційні антигени - відіграють значну роль у процесах відторгнення пухлини завдяки формуванню клітинної імунної відповіді; в пухлинах вони є різними, коли виникають під впливом канцерогенів та ідентичні, коли виникають під впливом онковірусів; 6) вірус-специфічні антигени – характерні виключно для вірус-специфічних пухлин (наприклад, онкобілки Е6 і Е7 папіломавірусного раку шийки матки). 7) антигени, які зв‘язані з клональною перебудовою генів імуноглобулінів і асоційовані з індивідуальним імунологічним портретом мієломи, В-клітинної лімфоми; 8) пухлинно-асоційовані антигени - антигени, які специфічні до пухлин і присутні тільки на пухлинних клітинах (як правило, пухлини людини не мають специфічних пухлинних антигенів, але є винятки, наприклад, бета-катенін, змінений через точкові мутації, який презентується молекулами HLA-A24, має епітоп SYLDSGIHF, присутній тільки на клітинах деяких видів меланоми). До пухлинно-асоційованих антигенів відносяться наступні антигени: · антигени з мутаціями (мутовані) – епітопи антигенів, які кодуються в результаті пухлинно-специфічних мутацій в онкогенах або в супресорних генах, або з‘являються в результаті збільшення експресії того чи іншого генетичного елементу (мутації генa ras, перебудова в гені bcr/abl, суперекспресія гена Her-2/neu, мутація в гені р53); · немутовані антигени – антигени, які присутні на пухлинних клітинах різного гістогенезу (MAGE, BAGE, RAGE i NY-ESO). Найбільш імуногенними є пухлини, які формуються під впливом УФО і вірусів. Найменш імуногенними виявились пухлини, які формуються під впливом хімічних речовин. Як було вказано вище, існують специфічні антигени, присутні в новоутворах, в патогенезі яких задіяні віруси:
Вплив вірусів на процеси онтогенезу залежить від наступних факторів: · наявність на клітинах мішенях тканин і органів специфічних для вірусу рецепторів; · здатність вірусу стимулювати проліферацію уражених ним клітин людини;
|
