Л е к ц і я 10

ТРАНСПЛАНТАЦІЙНИЙ ІМУНІТЕТ

Трансплантологія – одна із галузей медицини, яка на сьогоднішній день розвивається найшвидше. Її динамічний поступ за останні десятиріччя дав шанс повного виліковування багатьох хворих, для яких раніше не було порятунку.

Першим органом, який був трансплантованим в експерименті, а потім у клініці була нирка. У 1902 році Ulmann виконав першу трансплантацію нирки собаці. У 1933 році український хірург Ю.Ю.Вороной вперше в світі пересадив хворому нирку від трупа. Надалі була низка безуспішних спроб трансплантації нирки в США та Європі, після чого інтерес до цього методу лікування почав згасати. І тільки в 1954 році в Petr Bent Brighan Hospital (Бостон) була проведена перша успішна пересадка нирки від живого донора брату-близнюку, в який страждав на термінальну ниркову недостатність. У кінці 50-х - на початку 60-х років у клінічну практику була впроваджена імуносупресивна терапія. Після тотального рентгенівського опромінення почали використовувати 6-меркаптопурин, азатіоприн, стероїди, пізніше з’явився антилімфоцитарний імуноглобулін. Ці відкриття поклали початок ері сучасної трансплантації, а пересадка органів, в першу чергу нирки, була поставлена на потік. Сучасна трансплантологія базується на відкритті більше століття назад Ландштейнером і Янським груп крові та існування головного комплексу гістосумісності тканин, які зробили Горер і Шел у 1936 р.

Сучасна трансплантологія має дві найважчих проблеми, які потребують вирішення:

1. Недостатність донорських органів відносно числа реципієнтів, які їх потребують.

2. Диспропорція між короткочасним (до 1 року) та довготривалим (більше 5 років) функціонуванням трансплантату.

Розвитку трансплантології в Україні перешкоджають дві основні причини юридичного і соціального характеру. Трансплантологія в Україні регламентується Законом України № 1007-XIV від 16.07.1999 р. «Про трансплантацію органів та інших анатомічних матеріалів людині». Найбільші суперечки викликає ст.16 цього Закону, у відповідності до якої взяти анатомічний матеріал у померлої людини можна тільки після отримання згоди від померлої людини при житті або від родичів, які жили з ним до його смерті. При родинній трансплантації донорами можуть бути тільки батько, мати, рідні брати і сестри, чоловік або дружина і діти хворого. Більш далеким родичам, а тим більше незнайомим людям приймати участь у цьому процесі заборонено. Окрім цього, загалом в Україні відношення до трансплантації надзвичайно суперечливе. Наприклад, у доцільності розвитку цієї області медицини впевнені 58% опитаних осіб. У осіб, які категорично виступають проти трансплантації, виникають побоювання, що почнуться спекуляції і людей будуть вбивати для того, щоб продати їхні органи. Деякі люди не підтримують трансплантацію з релігійних мотивів. Такої недовіри до трансплантації, яка спостерігається в Україні, немає в жодній економічно розвиненій країні світу.

Ще один аспект цієї проблеми – трансплантація є дуже дорого вартісною процедурою.

В Україні регулярні пересадки алогенної нирки розпочалися у 1973 р. в Інституті урології і нефрології АМН України під керівництвом професора В.Г. Карпенко та професора Є.Я. Барана. Зараз в Україні працюють 7 центрів трансплантації органів, які займаються пересадкою переважно нирок та долей печінки від живих родинних донорів. На сьогоднішній день в нашій країні число проведених трансплантацій нирки і печінки у 8 разів менше, ніж в Росії і відповідно в 37 разів менше, ніж в США. В Україні виконується приблизно 2 операнації в рік хворим з кардіоміопатією проти 2000 трансплантацій серця в США. Таким чином, основними проблеми трансплантології в Україні є недостатність органів для трансплантації. У результаті цього щороку помирає 6 000 громадян, а потреби українців в трансплантаціях виконуються лише на 1%.

У залежності від генетичної різниці між донором (особа, яка віддає свої органи чи тканини) та реципієнтом (особа, яка приймає донорські органи чи тканини) існують різні види трансплантатів:

· аутологічний – якщо донор та реципієнт є однією особою; трансплантація власних тканин/клітин;

· ізогенічний (сингенний) – між ідентичними особами одного виду (монозиготні близнюки);

· алогенний – між генетично різними особами одного виду, наприклад, гемотрансфузія;

· ксеногенний – між особинами різних біологічних видів

 

Аутологічний та ізогенічний трансплантат після трансплантації приживаються і можуть функціонувати тривалий час, що зумовлено повною генетичною і антигенною тотожністю (в першому випадку) або через толерантність, яка обумовлена спільним кровообігом між плодами в період внутрішньоутробного розвитку (в другому випадку). Ало- і ксенотрансплантація призводять до розвитку реакції відторгнення, попередити яку можна шляхом проведення передтрансплантаційної селекції та післятрансплантаційної імуносупресії. Генетична різниця між донором та реципієнтом призводить до розпізнавання антигенів донора імунною системою реципієнта як чужих та включення реакцій відторгнення, які знищують трансплантат.

Трансплантаційна селекція – це відбір максимально подібних осіб, які складають пару «донор-реципієнт» щодо антигенної структури їхніх клітин. У зв’язку з тим, що клітини донора несуть на своїй поверхні антигени, які відрізняються від антигенів клітин реципієнта, його імунна система розвиває відповідь на трансплантант – формується реакція відторгнення трансплантату. Органи для трансплантації підбираються відповідно до «імунного паспорту» людини, який включає групу антигенів HLA (human leukocyte antigen) системи. Молекули HLA виконують роль своєрідних " антен" на поверхні клітин, які розпізнають власні та чужі клітини (бактерії, віруси, ракові клітини і т. д.) і при необхідності запускають імунну відповідь. HLA-антигени є на поверхні майже всіх ядерних клітин організму. Кожна людина володіє індивідуальним набором антигенів HLA. В основному, ці антигени відносяться до І класу (локуси А, В, С) та ІІ класу - локус D: DR (> 400 алельних варіантів), DP (> 25 алельних варіантів), DQ (> 57 алельних варіантів). Набір HLA-антигенів людини визначають шляхом фенотипування. Вірогідність знайти донора, повністю сумісного за системою HLA-антигенів, складає від 1: 1 000 до 1: 1 000 000.

При трансплантації органу, несумісного за системою HLA, розвивається “синдром або хвороба трансплантат проти господаря” (GvHD). Цей синдром є особливо важким при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (кісткового мозку, периферійної та пуповинної крові), оскільки всі гемопоетичні клітини є ядерними, на яких експресований повний набір HLA-антигенів.

Заповітна мрія спеціалістів трансплантологів - сформувати в реципієнта толерантність до антигенів донора. Формування імунологічної толерантності проходить за двома механізмами. Спочатку незрілі форми лімфоцитів зазнають атаки високодозованими антигенами. Після специфічної взаємодії антигени переміщаються на один із полюсів клітини, утворюють «шапочку», яка поглинається лімфоцитом, в результаті чого наступає функціональний параліч клітини - вона втрачає здатність синтезувати специфічні рецептори і гине. У деяких випадках здатність до ресинтезу специфічних рецепторів зберігається, однак повторна атака антигенів не реалізується. Другий механізм формування толерантності базується на збільшенні популяції лімфоцитів-супресорів, які пригнічують активність Т-лімфоцитів-хелперів і Т-ефекторів. Формування толерантності багато в чому залежить від генетичної схильності. Для того, щоб довести цей феномен, вчені вивели лінію тварин з підвищеною толерантністю до різних антигенів. Індукувати набуту толерантність можуть тільки антигени або толерогени, які володіють певними властивостями, наприклад, розчинні антигени, які нездатні утворювати агрегати. Окрім цього, вводити їх необхідно в малих концентраціях, яка не перевищує імунну дозу. Толерогени не асоціюються з молекулами HLA-системи ІІ класу, в результаті чого не презентуються Т-лімфоцитам, а через них - В-лімфоцитам. При першій зустрічі з антигеном імунна система завдяки клітинам імунної пам’яті створює програму під назвою - толерантність, яка реалізується при повторних зустрічах з толерогеном у вигляді відміни чи ослаблення імунної відповіді. Такий тип реагування імунної системи - ідеальний варіант при пересадці органів, однак реальна ситуація далека від ідеалу. Організм реципієнта бажає позбутися від чужого органа, а в реалізації імунної відповіді провідну роль відіграє HLA-система.

Важливою проблемою трансплантології є проблема консервації і зберігання органів. Головною перешкодою на шляху створення надійних способів довготривалого консервування є мала тривалість виживання клітин і органів в умовах ішемії. Для боротьби з ішемічним ушкодженням ізольованих органів і тканин використовують три групи методів.

Це наступні методи:

1) методи біологічної перфузії, які передбачають підтримку метаболічної активності в органах шляхом перфузії їх кров’ю в нормотермічному режимі або близькому до нього (tº від +34 до +38º C);

2) методи гіпотермічної консервації, які базуються на забезпеченні зниженої, але адекватної метаболічної активності трансплантата при його зберіганні при tº від +8 до +12º C (гіпотермічна перфузія) або при tº від +2 до +4º C (фармакохолодова безперфузійна консервація);

3) метод глибокого охолодження (кріоконсервація), який базується на забезпеченні умов для можливого максимально повного відновлення метаболічних процесів у трансплантаті при температурі зберігання нижче 0º C.

Перед проведеням трансплантації обов’язковим є визначення абсолютних та відносних протипоказів до операціїї. Це чинники, повязані з вираженою декомпенсацією життєво важливих органів чи систем (серцево-судинної, дихальної тощо), іноперабельні онкозахворювання, активні інфекційні процеси. У випадку пересадки органів (серце, нирка, печінка) недостатня функція їх попередників вважається показом, а не протипоказом для трансплантації.

Трансплантаційна селекція передбачає проведення дослідження наступних антигенних структур у донора і реципієнта: 1) визначення еритроцитарних антигенів за системою АВ0 та резус-фактором; 2) дослідження людських лейкоцитарних антигенів (HLA); 3) дослідження малих антигенів гістосумісності, які кодуються генами Y-хромосоми; 4) дослідження попередніх антитіл у реципієнта до антигенів HLA донора; 5) визначення попередніх антитіл до антигенів клітин ендотелію судин; 6) визначення показників імунної системи реципієнта (дослідження популяцій і субпопуляцій лімфоцитів з використанням моноклональних антитіл: CD3, CD4, CD8, CD16/56, CD19, CD25, CDHLA-DR, CD95 тощо; концентрацію цитокінів, в першу чергу ІЛ-1 та ІЛ-2 тощо).Визначення алгоритму проведення лабораторного обстеженння стану імунної системи реципієнта залежить від основої хвороби, яка призвела до необхідності проведення трансплантації. Наявність автоантитіл при автоімунних хворобах зумовлює відторгнення трансплантату навіть при повній гістосумісності донора та реципієнта.

Ключовим є визначення антигенів - продуктів генів головного комплексу гістосумісності (МНС), які в людей об’єднані під назвою «людські лейкоцитарні антигени» (HLA), хоча представлені на всіх клітинах організму. Визначення HLA-фенотипу донора і реципієнта проводиться за антигенами локусів HLA І класу – А, В, С (класичні або трансплантаційні антигени) та HLA ІІ класу – DR. Практика показала, що найбільше значення для пересадженого органу має сумісність за антигенами трьох локусів - DR, В і А. Антигени інших локусів HLA системи набагато менше впливають та ефективність приживлення органу. Для успішної трансплантації необхідно підібрати максимально гістосумісно-тотожний фенотип клітин донора і реципієнта. Для оцінки ступеню гістосумісності запропонований індекс гістосумісності. При наявності одного ідентичного антигену в донора і реципієнта – індекс гістосумісності буде складати – 25%; при наявності двох ідентичних антигенів у донора і реципієнта – індекс гістосумісності буде складати – 50% і так далі. Деякі антигени системи HLA відповідно до своєї будови є певною мірою гомологічними, виявляючи сильні і слабкі перехресні реакції. Ці антигени склали кілька груп. За локусом А: А1, 3, 11; А2, 28; А23, 24; А25, 26; А 30, 31; з а локусом В: В5, 35; В7, 22, 27; В8, 14; В12, 21; В13, 40; В15; 17; В38, 39. Встановлено, що наявність у донора антигенів HLA з сильними перехресними реакціями підвищує індекс гістосумісності на 20%, з слабими перехресними реакціями – на 10%. Наприклад, фенотип донора наступний: А15, А23, В2, В13, В15, DR 10; фенотип реципієнта: А15, А24, В 27, В13, В17, DR 12. У цьому випадку індекс гістсумісності = 90%.

Антигени тканинної сумісності (HLA-антигени) найкраще виявляти на клітинах периферичної крові, в зв’язку з тим, що на цих клітинах антигени розміщені з високою щільністю. Для HLA-типування найчастіше використовується сироватка крові жінок, які багато разів вагітніли; пацієнтів, які отримували багаторазові переливання крові; добровольців, які були сенсибілізовані шляхом гемотрансфузій. Розрізняють дві групи методів, які відрізняються за принципом типування. До першої групи відносяться методи, скеровані на виявлення продуктів HLA-молекул, експресованих на мембрані клітини (серологічні, клітинні, біохімічні); до другої групи відносяться методи визначення алелей HLA безпосередньо з геномної ДНК (молекулярно-біологічні - ампліфікаційні). У клінічній практиці сьогодні для визначення HLA-антигенів І-го класу найчастіше використовують серологічний (лімфоцитотоксичний) тест та молекулярно-біологічні методи з використанням полімеразної ланцюгової реакції. Основним принципом серологічних методів є ідентифікація експресованих на мембрані молекул HLA за допомогою специфічних антитіл. Полімеразна ланцюгова реакція забезпечує набагато вірогідніші результати і дає змогу ідентифікувати всі відомі алелі кожного з локусів HLA-системи. Існує дві різновидності полімеразної ланцюгової реакції: 1) з специфічними за послідовністю олігонуклеотидами; 2) із специфічними праймерами. Останній метод переважно застосовують для визначення гістосумісності донора і реципієнта при трансплантації кісткового мозку, рідше – нирок.

Для визначення антигенів HLA ІІ класу (можна визначити до 60 антигенів) використовують реакцію змішаних культур лімфоцитів, в основі якої лежить дослідження мітотичної відповіді Т-лімфоцитів на чужі HLA-антигени (реакція бласттрансформації). Відомі два варіанти цієї реакції:

1) двоспрямований варіант – за умов несумісності тканин донора і реципієнта в змішаній культурі лімфоцитів донора і реципієнта буде відбуватися реакція бласттрансформації лімфоцитів як донора, так і реципієнта;

2) односпрямований варіант реакції – за умов несумісності тканин донора і реципієнта в реакції бласттрансформації лімфоцити реципієнта перетворюються в бластні клітини в змішаній культурі з лімфоцитами донора, які були попередньо опромінені або оброблені мітоміцином С; чим менше буде утворюватися бластних форм лімфоцитів, тим більша гістосумісність тканин донора і реципієнта.

Дуже важливим є визначення передіснуючих (попередніх) антитіл у реципієнта до антигенів HLA донора, які могли утворитися в результаті сенсибілізації реципієнта антигенами лімфоцитів периферичної крові. Доведено, що в 1/3 людей можна виявити такі антитіла, які є результатом гемотрансфузій, вагітності, лікування програмним гемодіалізом тощо. Ці антитіла відносяться до лімфоцитотоксичних антитіл, які викликають надгостре відторгнення трансплантату. З метою їх визначення до лімфоцитів периферичної крові донорів додають сироватку реципієнта і визначають цитотоксичний індекс (крос-матч реакція) – число мертвих лімфоцитів (у нормі він не повинен перевищити 5%). Якщо цитотоксичний індекс становить більше 25% - це прогностично несприятлива ознака, яка вказує на необхідність пошуку нового донора.

Існує два види передіснуючих лімфоцитотоксичних антитіл: 1) антитіла проти молекул HLA І класу (А, В, С); 2) антитіла проти молекул HLA ІІ класу (DR, DP, DQ).

Молекули (антигени) HLA І класу експресовані на всіх ядерних клітинах людського організму, в т.ч. на клітинах трансплантату. Окрім цього, трансплантат містить лімфоцити крові донора. Якщо в сироватці крові реципієнта є висока концентрація лімфоцитотоксичних антитіл проти антигенів HLA І класу, формується високий ризик розвитку надшвидкого руйнування трансплантату. Ці антитіла визначаються при tº +37º C у лімфоцитотоксичному тесті з Т-лімфоцитами, на яких представлені молекули HLA І класу – це теплові цитотоксичні Т-антитіла.

Антитіла, які утворюються до молекул HLA ІІ класу (DR, DP, DQ) – це блокуючи антитіла, які не дозволяють факторам імунної системи реципієнта розпізнати клітини трансплантату донора. Ці антитіла визначаються при tº від +8 до +10º C у лімфоцитотоксичному тесті з В-лімфоцитами, на яких експресовані антигени HLA ІІ класу – це холодові анти-В-лімфоцитарні антитіла. Доведено, що чим більший титр цих антитіл (особливо проти DR-антигенів), тим менший ризик відторгнення трансплантату.

Наявність у реципієнта передіснуючих антитіл до антигенів клітин ендотелію судин сприяють формуванню надшвидкої гострої кризи відторгнення трансплантату. Доведено, що чим більше судин у трансплантаті, тим швидше буде розвиватися реакція відторгнення. Для визначення цих антитіл використовують панель специфічних сироваток.

Типи відповіді організму на трансплантат – аферентний та еферентний. Аферентний тип – коли клітини трансплантату чи білкові молекули донора потрапляють у кровоносне русло організму, де фагоцитуються і розпізнаються імунною системою. Еферентний тип – коли імунокомпетентні клітини господаря потрапляють у кровоносне русло трансплантату. Впровадження молекулярно-генетичних методів типування дозволило на 20% зменшити частоту ранніх кризів відторгнення і приблизно на стільки ж – збільшити ймовірність виживання трансплантату. Застосування цього методу в педіатричній практиці при трансплантації кісткового мозку дає ще вищу ефективність. На сьогоднішній день кількість мієлотрансплантацій від неродинних донорів зросла більше, ніж у 8 разів, і цього вдалося досягнути виключно за рахунок добору пар “донор – реципієнт” з повною HLA-сумісністю.

Типи реакцій відторгнення:

1) Надгостре відторгнення – розвивається при несумісності за АВО групою крові або наявністю попередньо існуючих антитіл до інших антигенів донора. Клітини пересадженого органу атакуються існуючими антитілами – реакція починається негайно (за судинним спазмом наступає оклюзія судин пересадженого органу з наступним його відторгненням). Функція нирки (в першу чергу, виділення сечі) припиняється в перші хвилини чи години після трансплантації. Передіснуючі антитіла в сироватці крові реципієнта не виявляються, тоді як перед операцією вони ідентифікувалися. Це пов’язано з тим, що ці антитіла фіксуються в тканинах нирки (виявляються за допомогою електронної мікроскопії чи імунофлюоресцентним методом). Пошкоджуючий вплив передіснуючих антитіл базується на фіксації комплексу антиген-антитіло на ендотелії капілярів з наступною активацією компонентів комплементу. Надалі розвивається комплементзалежний лізис, імунне запалення з явищами гемокоагуляції, відкладанням фібрину, утворенням тромбів дрібних судин і капілярів, порушенням кровоплину в органі-мішені з наступним порушенням його функції.

2) Гостре або пришвидшене відторгнення – опосередковано сенсибілізованими Т-лімфоцитами з певною участю гуморальних факторів імунної системи; проявляється через 10-30 діб або кілька місяців після проведеної трансплантації. З’являються клінічні ознаки агресії проти трансплантату, які відносяться до класичних проявів клітинно-опосередкованої імунної відповіді з наступною деструкцією трансплантованої тканини чи органу. У таких хворих в тканинах зявляються Т-лімфоцити, В-лімфоцити, макрофаги та NК-клітини. Серед Т-лімфоцитів переважають CD8⁺, CD25⁺ (ланцюг α IL-2R), зростає кількість Т-лімфоцитів пам΄ яті CD45RO. Цитотоксичні Т-лімфоцити CD8⁺ мають провідну ефекторну роль у процесі гострого відторгнення. Знищення клітин-мішеней відбувається сериновими протеазами перфоринами та гранзимами, а також через апоптоз, індукуючи взаємодії Fas-FasL. Принцип гострої кризи відторгнення базується на розпізнаванні імунною системою реципієнта антигенів чужих клітин (трансплантату донора) з наступною взаємодією сенсибілізованих Т-цитотоксичних лімфоцитів з клітинами-мішенями трансплантату. Імунологічне розпізнавання антигенів HLA донора відбувається двома шляхами: 1) пряме розпізнавання – відбувається при участі лейкоцитів «пасажирів» донорського трансплантата, на яких експресовані донорські антигени HLA І і ІІ класів. Ці антигени розпізнаються CD4⁺-лімфоцитами реципієнта, через синтез ІЛ-2 сприяють активації Т-цитотоксичних лімфоцитів, які завдяки реакції цитотоксичності знищують трансплантат. Окрім цього, через підвищену продукцію ІЛ-4 і ІЛ-5 відбувається проліферація В-лімфоцитів та синтез специфічних антитіл до клітин трансплантату. Криза відторгнення в цьому випадку формується швидко – через 1 тиждень. 2) непряме розпізнавання – відбувається при участі клітинних і гуморальних факторів імунної системи реципієнта; формується більш повільно; криза відторгнення розвивається на 2-3 тиждень після операції. Цей тип розпізнавання базується на стимуляції Т-хелперів 1 типу (Тh1), на що вказує клітинний склад інфільтратів трансплантату – лімфоцити, плазмоцити, моноцити, сегментроядерні нейтрофіли.

3) Хронічне відторгнення – розвивається через неефективну імуносупресивну терапію. У його основі лежать гуморальні механізми при певній участі клітинних факторів. Антитіла, які утворюються проти HLA-антигенів донора, сприяють облітерації судин з поступовим розвитком фіброзу. Процес триває від кількох місяців до кількох років. Розвиток хронічного відторгнення трансплантату найчастіше спостерігається в хворих з епізодами гострого відторгнення трансплантату в анамнезі; з низьким ступенем гістосумісності за системою HLA-антигенів; з недостатньо ефективною медикаментозною імуносупресією; з артеріальною гіпертензією; з цитомегаловірусною інфекцією; після трансплантації органу, який довготривало зберігався; у хворих, які курять; з гіперліпідемією; з непропорційно малою масою нирки порівняно з масою тіла.

4) Феномен повторного відторгнення – спостерігається після повторної трансплантації; клінічно нагадує надгостре відторгнення трансплантату; базується на цитотоксичній дії попередньо існуючих антитіл.

 

Клінічні прояви відторгнення трансплантату: системні– гарячка, часто з ознобом, анорексія, головний біль тощо; місцеві - наприклад, при трансплантації нирки – біль у поперековій ділянці, олігоанурія тощо; загальнолабораторні: лейкоцитоз з еозинофілією, збільшення ШОЕ, при нефротрансплантації - наростання рівня креатиніну і сечовини.

 

Імунологічний моніторинг реципієнта після трансплантації

1) Тонкоголкова аспіраційна біопсія трансплантанту (мало травматична, високоінформаційна), за допомогою якої гістохімічним чи імунофлюоресцентним методом з використанням моноклональних антитіл вивчають клітинний склад біоптату. Прогноз сприятливий у тому випадку, коли серед клітин немає макрофагів і нейтрофілів.

2) Дослідження показників імунної системи реципієнта - особливий інтерес викликає значення імунорегуляторного індексу (CD4⁺/CD8⁺), який повинен коливатися в межах 1, 0-1, 3. У випадку підвищення цього індексу з’являється ризик розвитку кризи відторгнення, у випадку його зниження - ризик розвитку інфекційних ускладнень.

3) Дослідження комплементарної активності сироватки та компонентів комплементу (С2, С3, С5) для фіксації фази споживання комплементу;

4) Дослідження цитотоксичної активності лімфоцитів у культурі фібробластів (клітин-мішеней); реакція позитивна в 80-90% випадків за 1-2 тижні до перших проявів кризи відторгнення.

5) Посилення реакції бласттрансформації лімфоцитів у культурі змішаних лімфоцитів - виявляється за 3-4 дні до перших проявів кризи відторгнення.

6) Виявлення лімфоцитотоксичних антитіл до В-лімфоцитів, титр яких підвищується у 80% випадків перед розвитком кризи відторгнення.

7) Визначення рівня сироваткового ІЛ-2 та ІЛ-1 та експресії рецепторів до ІЛ-2 з використанням моноклональних антитіл. Підвищення концентрації ІЛ-1 та ІЛ-2 відноситься до прогностично несприятливих факторів, у зв’язку з тим, що перший продукується активованими макрофагами, а другий - сприяє активації Т-цитотоксичних лімфоцитів з наступним цитолізом клітин трансплантату.

8) Моніторинг активації інфекційних збудників, які активуються на тлі імуносупресивної терапії (герпесвіруси - цитомегаловіруси, вірус Епштейн-Барр, віруси простого герпесу; умовно-патогннні мікроорганізми та збудники, які присутні в тканинах трансплантату).

 

Посттрансплантаційний моніторинг – різний в залежності від типу трансплантації. При авто – та ізотрансплантації приживлення трансплантанту залежить майже повністю від якості проведеного хірургічного втручання. При ало- чи ксенотрансплантації процес відторгнення присутній майже у всіх випадках. У цих випадках необхідний контроль ефективності імуносупресивної терапії та прогнозування кризи відторгнення на основі показника співвідношення CD4⁺/CD8⁺. У випадку його збільшення до 4 з’являється загроза відторгнення трансплантанту або загострення автоімунної хвороби (що також може стати причиною відторгнення).

Термін трансплантація кровотворних клітин стосується трансплантації кісткового мозку та ізольованих з крові (найчастіше пуповинної) кровотворних клітин.

Існує два види трансплантації кровотворних клітин – автогенічний (автогенний) та алогенний. Автогенна трансплантація виконується як допоміжний захід до хіміотерапії чи радіотерапії. Алогенна трансплантація використовується з метою реконструкції імунної системи або кровотворення при наступних хворобах: гемобластози (гострі та хронічні лейкози, мієлома, мієлодиспластичні синдроми, лімфоми, а також незворотнє пошкодження кісткового мозку під час хіміотерапії; первинні імунодефіцити (важкий комбінований імунодефіцит, синдром Віскотта-Олдрича, синдром “голих”лімфоцитів); апластична анемія; анемія Фанконі; серповидноклітинна анемія; таласемія; остеопетроз.

Кістковий мозок донора містить стовбурові клітини кровотворення, клітини-попередниці лімфопоезу, а також зрілі Т- і В-лімфоцити. Домінування імунної системи донора над імунною системою реципієнта може викликати розвиток хвороби трансплантат проти господаря. У патогенезі цієї хвороби важливу роль відіграють CD4⁺- та CD8⁺- лімфоцити. Алореактивні Т-лімфоцити з трансплантованого кісткового мозку інфільтрують тканини господаря і викликають у них цитотоксичний ефект. Це супроводжується “цитокіновою бурею ” – виділяється низка цитокінів (IFN-γ, GM-CSF, TNF, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6), частина з яких синтезується активованими клітинами донора. Трансплантація гемопоетичних клітин кісткового мозку є ефективною при лікуванні: онкогематологічних хвороб (у 10 разів підвищує ефективність лікування); онкологічних хвороб; первинних імунодефіцитів (аллогенні трансплантації); системних (ревматологічні) та органоспецифічних (множинний склероз) автоімунних хвороб.

На сьогоднішній день у світі найчастіше проводяться трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (з кісткового мозку, периферійної та пуповинної крові), а також органи - серце, нирки, підшлункова залоза, печінка, легені, шкіра і рогівка.

Післяопераційні ускладнення:

· розвиток інфекційних ускладнень частіше відбувається після передозування імунодепресантів;

· формування пухлин у 6% хворих;

· загострення цитомегаловірусної, токсоплазмової інфекції;

· розвиток фульмінантних форм вірусних гепатитів тощо.

Імунотерапія реципієнтів органів – складається із двох принципових компонентів:

- постійна керована імуносупресія (надмірна імуносупресія різко збільшує ризик розвитку некерованих інфекційних ускладнень і злоякісних пухлин);

- профілактика та лікування кризів відторгнення (імуносупресанти необідно застосовувати в значно більших дозах).

Принциповим питанням в трансплантології є запобігання процесу відторгнення алогенного трансплантату або його гальмування. З цією метою застосовується імуносупресія.

Види імуносупресії:

1) Фармакологічний (глюкокортикостероїди, дрібномолекулярні інгібітори ДНК– циклоспорин; інгібітори проліферації, антиапоптичні у фазі G1 середники; інгібітори синтезу ДНК – азатіоприн;; FK-506 (такролімус) - потужний імунодепресант, який перериває транскрипцію генів ІЛ-2, ІЛ-3, ІЛ-4, IFN-γ, TNF-α; рапаміцин - метаболіт грибів, блокує проходження сигналів від інтерлейкінів до лімфоцитів.

2) Фізичний (операційне видалення або дренування деяких лімфатичних органів; тимектомія повна чи часткова; опромінення).