Нарушения обмена гормоновитаминов

К гормоновитаминам относятся жирорастворимые витамины А, D, и К, способные проникать в клеточные ядра и вызывать экспрессию генов подобно гормонам. В результате такого действия в клетках активируется синтез структурных и ферментных белков, обеспечивающих рост клеток, их дифференцировку и метаболизм. Гормоноподобные функции витаминов этой группы с антиоксидантными свойствами.

13.4.1. Витамин А и каротиноиды: патофизиология дефицита и избытка. Витамин А представляет собой группу изопреноидов животного происхождения (ретинол, ретиналь, ретиноевую кислоту) и каротиноидов - провитаминов А растительного происхождения (α, β, и γ – каротины, криптоксантин и др.). Каротиноиды и ретинол всасываются в тонком кишечнике вместе с эмульсией жиров, причем ретинол – в два раза быстрее. Всасыванию способствуют ненасыщенные жирные кислоты и токоферолы, предохраняющие витамин А от окисления. При обычном питании потребность в витамине А на ¾ удовлетворяется за счет биотрансформации каротинов в ретиноиды в энтероцитах и, в меньшей степени, в гепатоцитах. Купферовские клетки печени депонируют эфиры ретинола, запасов которого хватает на 2 – 3 года. Суточная потребность взрослого человека в витамине А составляет 1, 5мг, а для кормящих матерей и беременных – 2мг.

Как редокс-витамин витамин А в альдегидной форме взаимодействует в клетках-палочках с белком опсином, образуя самый фоточувствительный зрительный пигмент - родопсин. Под действием фотонов родопсин распадается, обеспечивая генерацию потенциала действия – материальной основы светоощущения. Восстановление пигмента происходит в темноте под действиием ряда ферментов, в том числе, цинк - содержащей алкогольдегидрогеназы. Витамин А и, в большей степени каротиноиды, тормозят процессы перекисного окисления мембранных липидов. Некоторые каротиноиды не являются провитаминами витамина А, но обладают более мощным антиоксидантным действием. Например, резерватол, изобильно представленный в красном вине и арахисе, является самым мощным каротиноидным антиоксидантом. Ликопен, основной каротиноид помидоров, проявляет антиоксидантный эффект в липидной фазе мембран, снижая накопление в них атерогенных липопротеидов и препятствуя агрегации тромбоцитов. Он же снижает риск развития рака поджелудочной железы.

Как витаминогормон витамин А экспрессирует гены некоторых рецепторов роста и, таким образом, стимулирует регенерацию и дифференцировку эпителиальных клеток, особенно эпидермальных и железистых. Витамин А называют витамином роста, что связано с его ингибирующим действием на лизосомальные сульфатазы, разрушающих хондроитинсульфаты костной и других видов соединительной ткани. В результате синтетические реакции начинают превалировать над деструктиными.

Этиология. Вторичный гиповитаминоз нередко развивается при печеночной недостаточности из-за снижения активности ретинолэстеразы, мобилизующей витамин А из его депо. При этом складывается парадоксальная ситуация - в печени витамина А достаточно, а в плазме его содержание снижено. Дефицит витамина развивается также при стеаторее, алкогольной мальабсорбции и гипотиреозе. Доношенный ребёнок рождается с запасом витамина А, полученным от матери, а недоношенные дети, у которых этот запас не сформирован, первые месяцы после рождения находятся в гиповитаминозном состоянии.

Патогенез. Пониженная эффективность АОС клеток при дефиците витамина А проявляется нарушением темнового восстановления родопсина и способствует деструкции палочек. В результате ухудшается сумеречное - гемералопия и ночное - никталопия зрение, называемое «куриной слепотой». В хрусталике глаза развивается помутнение – катаракта, в яичниках и, особенно, в желтом теле беременности интенсифицируется мутагенез и снижается стероидогенез.

Гормональные эффекты дефицита витамина А проявляются ухудшением ростовой и дифференцировочной сигнализации, провоцируя апоптоз и метаплазию железистого эпителия в плоский ороговевающий. Эти процессы в протоках слезных желез вызывают их закупорку, способствуя высыханию роговицы глаз - ксерофтальмии, а затем, при развитии воспаления, и ее расплавлению - кератомаляции. В эпителии верхних дыхательных путей они же снижают противоинфекционную резистентность, способствуя возникновению и развитию ларинготрахеобронхита и пневмонии. Метаплазия эпителия слизистой ЖКТ расстраивает процессы пищеварения, а кератинизация эпителия нефронов и мочевыводящих путей провоцирует мочекаменную болезнь, цистит и пиелит. Нарушение нормальной структуры эндометрия (слизистой оболочки матки) может затруднить имплантацию оплодотворенной яйцеклетки и стать причиной стерильности. В коже развивается фолликулярный папулезный гиперкератоз - «жабья кожа», образуются трещины, угри, кисты сальных желез, активируется грибковая и бактериальная инфекция. Все эти изменения сильно снижают эффективность защитных барьеров кожи и слизистых и отчасти ответственны за отмечаемый при гиповитаминозе А вторичный иммунодефицит. В его развитии существенную роль играет также отсутствие макрофагального метаболита 14 - гидроксиретинола, обеспечивающего пролиферацию лимфоцитов и активацию фагоцитоза. В костной и соединительной ткани начинают превалировать процессы деструкции, что замедляет их рост и формирование скелета, а также всего интерстициального матрикса организма.

Высокая кумуляция витамина А способствует возникновению острого и хронического гипервитаминозов.

Острое отравление вызывает некробиотические и некротические изменения в гепатоцитах и эпителии почечных канальцев, сопровождаясь головной болью, повышением температуры тела, тошнотой и слабостью, ступором и отеком соска зрительного нерва. В отличие от ретинола каротиноиды не вызывают таких токсических явлений, однако гиперкаротинемия нередко проявляется в виде псевдожелтухи. В высоких дозах витамин А эмбриотоксичен, а синтетические ретиноиды т ератогенны и не должны употребляться беременными.

Хронический гипервитаминоз характеризуется разрастанием надкостницы - периостальным гиперостозом и кальцинозом связок, которые сопровождаются болью и отеком вдоль трубчатых костей. В костях черепа периостальный гиперостоз затрудняет циркуляцию спинномозговой жидкости, вызывая повышение внутричерепного давления. При хронической передозировке витамина у детей нарушается развитие скелета, пропадает аппетит, происходит потеря в весе. Снижается образование секрета сальных желез и развивается сухой дерматит, выпадают волосы, могут быть проявления геморрагического синдрома.

Применение. Антиоксидантные и дифференцировочные эффекты ретиноидов и каротиноидов позволяют использовать их для профилактики и лечения опухолевых заболеваний. В частности витамин А предупреждает рецидив рака печени, β -каротин снижает риск рака молочной железы, а транс-ретиноевая кислота оказалась эффективной в лечении одной из форм острого миелолейкоза (промиелоцитарного). Кроме этого витамин А, как препарат применяют:

à в профилактических дозах во время беременности и периоде грудного вскармливания;

à при патологии кожи, характеризующейся нарушением эпителизации: ожогах, обморожениях, трофических язвах и др.;

à при язвенной патологии желудочно-кишечного тракта;

à при инфекционных заболеваниях.

13.4.2. Витамин D: патофизиология дефицита и избытка Витамин D вместе со своими метаболитами и гормонами ряда желез внутренней секреции образуют сложную сбалансированную эндокринную систему, регулирующую в организме обмен кальция и фосфатов. В обычных условиях 80% необходимого организму витамина D синтезируется в макрофагах кожи из 7-дегидрохолестерина - провитамина D3 под влиянием ультрафиолетовой инсоляции. Этот процесс ослабевает с возрастом, при кахексии и потемнении кожи. Проникая в кожную сосудистую систему, витамин D связывается плазменным белковым переносчиком и транспортируется в печень, где превращается в кальцифедиол. Затем в эпителии проксимальных почечных канальцев кальцифедиол превращается в кальцитриол при участии паратгормона, СТГ и пролактина. Витамин депонируется в адипоцитах, а его рецепторы имеются в остеоцитах, почечном и кишечном эпителии, миоцитах, иммуноцитах, нейронах, клетках паращитовидных желез, гипофиза, тимуса.

Основные функции витамина D заключаются в следующем:

♦ - кальцитриол обеспечивает всасывание кальция и фосфата в кишечнике;

♦ - кальцитриол усиливает реабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцах нефрона (опосредованно через парат-гормон);

♦ - кальцитриол на генетическом уровне индуцирует синтез плазменного белка-переносчика для кальция;

♦ - кальцитриол обеспечивает отложение солей кальция во вновь сформированном остеоидном матриксе;

♦ - кальцитриол обеспечивает дифференцировку моноцитов и макрофагов в остеокласты, резорбирующие хрящ и избыточный остеоид;

♦ - кальцитриол повышает в макрофагах активность НАДФ-зависимой нитроксидсинтетазы, усиливая образование азотсодержащих радикалов – смертельных для грибков и микобактерии туберкулеза;

♦ - кальцифедиол индуцирует синтез коллагеновых белков кости и белков костного матрикса, связывающих кальций;

♦ - кальцифедиол повышает синтез сократительных белков скелетных мыщц.

Суточная потребность в витамине для взрослых составляет 100МЕ, для беременных женщин – 400МЕ, для детей – 500МЕ.

Гиповитаминоз витамина D - рахит - заболевание в основном раннего детского возраста, при котором нарушается формирование скелета. Он возникает в результате:

♦ - недостаточной инсоляции ультрафиолетовыми лучами в диапазоне 280-320 нм;

♦ - недостаточного поступления витамина D с пищей;

♦ - нарушений всасывания витамина D при стеаторее, холестазе, мальабсорбции;

♦ - повышенной инактивации витамина D печеночными микросомальными оксидазами, активированными лекарственными индукторами: фенитоином, фенобарбиталом, рифампицином, карбамазепином.

Ранний рахит у детей 2 – 24 месячного возраста представляет собой эндокринно-метаболическое расстройство с начальными нервно-мышечными и кожными проявлениями: ребенок становится раздражительным, беспокойным, плохо спит, мышечный тонус снижен, отмечается дисгидроз и облысение затылка. Тяжелый рахит из-за системной гипокальциемии сопровождается тетанией. Ухудшение вентиляции легких и снижение иммунитета способствуют развитию бронхолегочных заболеваний. Патология опорно-двигательного аппарата характеризуется нарушением энхондрального остеогенеза в виде:

♦ - размягчения костей черепа с уплощением затылочной кости, деформации лицевого черепа (высокое «готическое» небо, седловидный нос), задержки закрытия родничков и прорезывания зубов (облегчается возникновение кариеса);

♦ - периостальных наслоений остеоида в области лобных и теменных бугров («лоб Сократа», «квадратная голова»);

♦ - утолщения эпифизов длинных трубчатых костей («рахитические браслеты») и «рахитические четки» на грудных концах ребер;

♦ - деформации грудной клетки («куриная грудь»), нижних конечностей (плоскостопие, саблевидные голени), таза (плоский таз) и позвоночника (кифоз, лордоз и сколиоз).

При позднем рахите у подростков энхондральные нарушения остеогенеза комбинируются с нарушениями периостального окостенения. Размягчения костей черепа при этом не бывает, но очень характерны боли в костях и суставах.

У взрослых, когда рост костей в длину завершен, развивается особая форма гиповитаминоза в виде остеомаляции, для которой характерно нормальное образование остеоида, но отсутствие его минерализации. У пожилых людей, лежачих больных, а также беременных и кормящих женщин нередко развивается другая форма гиповитаминоза – остеопороз, для которого характерно снижение образования как остеоида, так и его минерализации.

При продолжительной передозировке препаратов витамина D или разовом приеме токсической дозы возникает гипервитаминоз. Ему способствуют искусственное вскармливание, создающее избыток кальция, неверное комбинирование витаминной и ультрафиолетовой профилактики рахита, дефицит других витаминов (А, Е, В1, С, и Р). Патогенетическую основу гипервитаминоза составляет повышенное всасывание кальция и фосфатов в кишечнике, сопровождаясь гиперкальциемией, гиперфосфатемией, кальциурией, фосфатурией и вторичным гипопаратиреозом. Ранними признаками передозировки витамина являются тошнота, головная боль, потеря аппетита и веса, полиурия и полидипсия. Могут быть запоры, гипертензия и мышечная ригидность. Позднее, из-за снижения активности щелочной фосфатазы, в почках и других органах в щелочной среде формируются труднорастворимые фосфатные и кальциевые соли, вызывая мочекаменную болезнь, кальциноз паренхимы почек, печени, легких, миокарда и сосудов.

Сопутствующий гипервитаминозу D недостаток паратирина, тормозит нормальное формирование костной матрицы: кости прекращают расти в длину, но не в ширину. В результате они деформируются: утолщаются эпифизы и диафизы, а у плода рано зарастают роднички, способствуя микроцефалии и повышению внутричерепного давления. Тяжелый острый гипервитаминоз чреват летальным исходом из-за острой почечной недостаточности, сдавления мозга, ацидоза и гиперкальциемических аритмий сердца. Большие дозы витамина D прооксидантны, тератогенны и атерогенны - усиливают образование липоперекисей, мутагенез, повреждение эндотелия артерий и стимулируют образование атерогенных липопротеидов.

13.4.3. Нарушения обмена витамина К. Витамин К представляет собой жирорастворимое вещество и существует в двух формах нафтохинона – растительной и бактериальной. Потребность в витамине К у взрослых, находящихся на смешанной диете, на 100% обеспечивается микрофлорой толстого кишечника. Бри беременности симбиотический синтез витамина ниже потребности и рекомедуется его прием в дозах 2 – 5 мг/сутки, а новорожденным первых дней жизни, у которых вообще нет симбионтов – 1 – 12мкг/сутки.

Как гормоновитами н и энзимовитамин витамин К – обязательный кофактор микросомального печеночного фермента γ -карбоксилазы, обеспечивающей посттрансляционную стадию формирования большого ряда белков организма. В частности: факторов свертывающей системы крови (протромбин, проконвертин, Кристмаса, Стюарта), S – и C – антитромботических белков, неколлагенового белка кости - остеокальцина, плазменного альбумина и ферментов поджелудочной железы. Установлена необходимость витамина К для оптимального прохождения кальцификации остеоидной матрицы.

Как редокс-витамин витамин К участвует в митохондриалном процессе сопряжения окисления и фосфорилирования и, таким образом, обеспечивает энергией синтез наиболее быстрообмениваемых белков.

Гиповитаминоз витамина К – вторичный. Он развивается при ахолии и стеаторее, при дисбактериозах, обусловленных пероральным применением сульфаниламидов и антибиотиков широкого спектра действия. Важнейшим проявлением гиповитаминоза является геморрагический синдром с гематомным типом кровотечениия. Его патогенез обусловлен ухудшением окончательной модификации витамин К - зависимых факторов свертывания крови в печени. Истиная коагулопатия при гиповитаминозе К усугубляется при печеночной недостаточности, так как при этом снижается и синтез самих белков свертывающей системы.

Гипервитаминоз возникает, исключительно при передозировке препаратами витамина К. Его патогенез обусловлен изменением редокс-систем эритроцитов, в результате чего в них усиливается образование метгемоглобина и снижается осмотическая резистентность. Повышенное разрушение красных кровяных телец нередко проявляется в виде гемолитической желтухи, особенно у новорожденных.

Как витаминопрепарат витамин К применяют при кровотечениях.