Противогрибковые препаратыСуществующие в настоящее время противогрибковые препараты системного действия подразделяются на 4 группы: полиеновые антибиотики, пиримидиновые производные, азолы и прочие препараты. Механизм действия большинства противогрибковых препаратов связан с воздействием на основные ферменты, влияющие на процесс биосинтеза эргостерола – основного компонента мембраны клеток гриба. Как известно, синтез эргостерола проходит стадии: ацетилкоэнзим А – сквален – ланостерин – эргостерол. Полиеновые антибиотики воздействуют непосредственно на эргостерол. Азолы воздействуют на этапе перехода ланостерина в эргостерол и жирные кислоты, что ведет к нарушению проницаемости клеточной стенки гриба, накоплению азольного препарата в клетке, изменению текучести мембран растущей клетки, усилению фагоцитоза и в итоге к прекращению роста клетки гриба. Аллиламины отличает высокоспецифичное подавляющее влияние на фермент скваленэпоксидазу, которые катализирует один из этапов синтеза эргостерола клетками гриба, т.е. аллиламины подавляют синтез стеринов в грибной клетке на ранней стадии. Морфолины ингибируют два фермента, специфичных для процесса биосинтеза стеринов в грибной клетке. Результатом действия морфолинов на ферменты, влияющие на биосинтез эргостерола, является истощение его содержания в клеточной мембране и накопление игностерола, что изменяет проницаемость мембраны и неблагоприятно влияет на процессы метаболизма в клетке гриба. Препараты имеют разную биодоступность. Максимальной обладают флуконазол и флуцитозин (более 80%), чуть меньшей – кетоконазол и итраконазол (70-75%). Плохо всасывается миконазол (25%) и практически не всасываются из желудочно-кишечного тракта амфотерицин В, нистатин и натамицин. Поскольку последние два препарата выпускаются только в форме для приема внутрь, их применяют лишь для лечения и профилактики кандидоза желудочно-кишечного тракта. Оценка проникновения через гематоэнцефалический барьер играет большую роль при лечении грибкового поражения центральной нервной системы. Достаточная концентрация в ликворе (75-80%) создается при использовании только двух препаратов – флуконазола и флуцитозина. Концентрация в ликворе кетоконазола и миконазола составляет около 10%, а амфотерицина В всего 2-4%. В связи с этим амфотерицин В и миконазол вводят не только внутривенно, но и интратекально во время пункции. Классификация противогрибковых препаратов 1. Антибиотики - Полиеновые антибиотики: • амфотерицин В • амбизом (липосомальная форма амфотерицина В) • микогептин • нистатин • леворин • натамицин - Гризеофульвин 2. Препараты группы азолов - Производные имидазола: I поколение: • бифоназол • клотримазол • миконазол • амиказол • изоконазол II поколение: • эконазол • тиоконазол • бутоконазол III поколение: • оксиконазол • сульконазол - Производные триазола: • флуконазол • итраконазол • вориконазол 3. Пиримидиновые производные - флуцитозин 4. Аллиламины - тербинафин - нафтифин 5. Прочие - метиленовый синий - препараты йода - натрия тетраборат (бура) - фукорцин раствор (жидкость Кастеллани) 6. Комбинированные препараты - пимафукорт (натамицин + неомицина сульфат + гидрокортизон); тридерм (бетаметазона дипропионат + гентамицин + клотримазол). Лечение противогрибковыми препаратами может сопровождаться побочными эффектами. Некоторые из них исчезают самостоятельно, а другие требуют проведения профилактических мероприятий или даже отмены препарата. Нистатин малотоксичен, но иногда при повышенной чувствительности к антибиотику возможно появление тошноты, рвоты, учащение стула. Побочные действия при применении пимафуцина редки и немногочисленны: тошнота и диарея исчезают, как правило, самостоятельно и не требуют отмены терапии. Амфотерицин В отличается высокой токсичностью. На фоне применения даже обычных терапевтических доз больных отмечаются озноб, лихорадка, головная боль, тошнота, иногда рвота, мышечные боли, судороги, падение артериального давления, кишечные кровотечения, загрудинные боли. Амфотерицин В обладает гепатотоксичностью (транзиторное повышение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы), миелотоксичностью (гемолиз, анемия и тромбоцитопения), нефротоксичностью (развитие интерстициального нефрита, тубулярного ацидоза и повышение уровня мочевины, остаточного азота и креатинина сыворотки крови). Гипокалиемия может быть выраженной и приводить к нарушению функции миокарда. При использовании амбизома побочные эффекты наблюдаются значительно реже и выражены в меньшей степени, чем при использовании амфотерицина В. При приеме кетоконазола возможно появление многочисленных побочных эффектов, особенно при длительном его применении. Это желудочно-кишечные расстройства (тошнота, срыгивания, рвота и диарея), нарушения функции печени (вплоть до развития токсического гепатита), эндокринные изменения (блокада синтеза тестостерона и кортизола, гинекомастия). Таким образом, учитывая возможность возникновения побочных эффектов, следует до и во время лечения антимикотиками, применяемыми внутрь или парентерально, проводить следующие лабораторные исследования: общий анализ крови, биохимический анализ (трансаминазы, щелочная фосфатаза, альбумин, билирубин). Дозировки наиболее часто применяемых в педиатрической практике антимикотиков приведены в приложении.
Таблица 4 – Спектр действия и некоторые фармакокинетические параметры антифунгальных средств
|
