Антилейкотриеновые препаратыСвое название лейкотриены получили в связи с тем, что впервые были обнаружены в лейкоцитах и отличались конъюгированной триеновой структурой. Установлено, что лейкотриены образуются в результате метаболических превращений арахидоновой кислоты, источником которой могут быть нейтрофилы, альвеолярные моноциты, макрофаги, тучные клетки, эозинофилы, базофилы, активированные различными стимулами, и в первую очередь - аллергенами и разнообразными продуктами иммунных реакций. Далее метаболизм арахидоновой кислоты может идти по двум путям: циклооксигеназному и липоксигеназному. Под действием циклооксигеназы синтезируются простаноиды (простагландины, тромбоксаны). При участии фермента 5-липоксигеназы, активируемой специальным мембранным белком (FLAP), происходит расщепление арахидоновой кислоты с образованием неактивного и нестабильного ЛТА4, который в дальнейшем трансформируется в ЛТВ4, ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4. Последний является конечным продуктом метаболизма арахидоновой кислоты и выводится из организма с мочой и желчью. Простагландины, тромбоксаны, лейкотриены объединяют общим термином «эйкозаноиды». В физиологических условиях лейкотриены присутствуют в организме в следовых количествах, тогда как в условиях аллергического воспаления их продукция значительно возрастает.
Рисунок 1– Пути превращения арахидоновой кислоты
Нейтрализация патофизиологических эффектов лейкотриенов может быть достигнута двумя способами – ингибированием образования этих медиаторов или блокированием специфических рецепторов, расположенных в органах-мишенях. Предотвратить образование лейкотриенов из арахидоновой кислоты можно как путем блокирования фермента 5-липоксигеназы, так и при изменении структуры специфического белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP – five-lipoxygenase activating protein). Исходя их этого, препараты с антилейкотриеновым действием могут быть разделены на две группы: ингибиторы синтеза лейкотриенов (зилеутон) и блокаторы специфических лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст). Монтелукаст ( Сингуляр ) – селективный и высоко специфичный антагонист рецептора цистеиниловых лейкотриенов – наиболее мощных медиаторов хронического воспаления, уменьшает бронхоконстрикцию, снижает сосудистую проницаемость, уменьшая отек и выработку бронхиального секрета. После приема внутрь монтелукаст быстро и хорошо абсорбируется. Средняя биодоступность препарата при приеме через рот составляет 64-73%. Прием пищи не влияет на его абсорбцию. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 3-4 часа после приема таблетки (10 мг монтелукаста) в оболочке или через 2-2, 5 часа после приема жевательной таблетки, содержащей 5 мг монтелукаста. В крови препарат на 99% связывается с белками плазмы. Элиминация препарата происходит преимущественно путем билиарной экскреции. Выпускается в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг и в жевательных таблетках по 5 мг и 4 мг монтелукаста. Показания к применению в педиатрической практике: - для предупреждения приступов бронхиальной астмы в дневное и ночное время; - для лечения бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте; - для предупреждения бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой. Противопоказания: повышенная чувствительность к входящим в него компонентам, возраст до 2 лет. Побочные эффекты: боли в животе, тошнота, головная боль, гриппоподобный синдром, кашель, синусит, фарингит, повышение трансаминаз в сыворотке крови. Способ применения: внутрь независимо от приема пищи один раз в день на ночь взрослым и детям старше 15 лет – 10мг монтелукаста (1 таблетка в оболочке); детям от 2 до 6 лет – 4 мг монтелукаста (1 жевательная таблетка), от 6 до 14 лет – 5 мг. Меры предосторожности. Необходимо четко соблюдать режим приема препарата, рекомендуется продолжать лечение и после значимого улучшения. Не следует применять для купирования острых астматических приступов (не заменяет ингаляционных бронходилататоров); при появлении терапевтического эффекта (обычно после первой дозы) число ингаляций бронходилататоров в течение суток может быть уменьшено. N.B.! Жевательная таблетка содержит фениланин, что требует особого внимания при использовании у больных с фенилкетонурией. Зафирлукаст (Аколат)конкурентно блокирует лейкотриеновые рецепторы и предупреждает сокращение бронхов под влиянием лейкотриенов ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4.После приема внутрь препарат всасывается медленно и недостаточно полно, достигая максимальной концентрации в плазме через 3 часа. Биодоступность после приема таблетки составляет 100%. При назначении препарата одновременно с приемом пищи биодоступность препарата снижается на 40%. В организме зафирлукаст подвергается гидроксилированию (цитохром Р-450), гидролизу, N-ацетилированию, что приводит к образованию неактивных метаболитов: 10% препарата выводится с мочой, 90% - с фекалиями. Показания: см. показания для монтелукаста. Противопоказания. Гиперчувствительность к компонентам препарата, возраст до 12 лет. Побочные эффекты: головная боль, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, повышение уровня сывороточных трансаминаз. Способ применения: Внутрь через 1, 5-2 часа после приема пищи детям старше 12 лет по 20 мг 2 раза в сутки. В последние десятилетия большое распространение в лечении бронхиальной астмы получили ингаляционные кортикостероидные препараты. Местное противовоспалительное действие ингаляционных кортикостероидов проявляется в: - торможении синтеза и/или снижении IgE-зависимого выхода медиаторов воспаления из лейкоцитов; - повышении активности нейтральной эндопептидазы - фермента, разрушающего медиаторы воспаления; - подавлении опосредованной моноцитами, эозинофильными катионными белками цитотоксичности и уменьшении их содержания в бронхоальвеолярном пространстве; - снижении проницаемости эпителия дыхательных путей и экссудации плазмы через эндотелиально-эпителиальный барьер; - снижении гиперреактивности бронхов; - торможении М-холинергической стимуляции за счет снижения количества и активности цГМФ. К ингаляционным кортикостероидам, применяемым в настоящее время, относятся: беклометазон, флутиказон, будесонид, триамцинолон. Дозировки ингаляционных глюкокортикоидов приведены в таблице 6.
Таблица 6 – Дозировки ИГКС у детей
Ингаляционные кортикостероиды после абсорбции в легких хотя и всасываются в кровь, но подвергаются быстрой биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов, что объясняет минимальное системное воздействие при их применении. Однако при длительном использовании высоких доз ингаляционных кортикостероидов возникает риск развития системных побочных эффектов: подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, развитие остеопороза, замедление роста, возникновение катаракты. К местным осложнениям ингаляционной кортикостероидной терапии относится кандидоз слизистых ротоглотки и дисфония, возникающая из-за дисфункции голосовых связок вследствие дистрофических нарушений и снижения тонуса в их мышцах. Для профилактики развития грибковой инфекции после каждой ингаляции ГКС необходимо тщательно прополоскать рот.
|
