Занятие №7. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средствКонтрольные вопросы: 1. Классификация противовоспалительных средств, основные представители различных групп. 2. Механизмы действия и фармакодинамические эффекты нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). - механизм жаропонижающего действия НПВС. Эффективность различных НПВС при гипертермии; - механизм обезболивающего действия НПВС. Сравнительная характеристика отдельных препаратов; - механизм противовоспалительного действия НПВС. Сравнительная характеристика отдельных групп; - побочные эффекты НПВС, меры по их предупреждению; - тактика выбора НПВС при заболеваниях органов дыхания, почек, соединительной ткани. 3. Базисные, длительно действующие противовоспалительные препараты с иммуномодулирующим эффектом. - противовоспалительные лекарственные средства медленного действия: • производные хинолина - хлорохин (хингамин, делагил, резохин), гидроксихлорохин (плаквенил). • Д-пеницилламин (купренил). • иммунодепрессанты - циклофосфамид (циклофосфан), азатиоприн (имуран), латотрексат, циклоспорин ИНФОРМАЦИОННЫЙ БЛОК ПО ТЕМЕ ЗАНЯТИЯ В патогенезе системных заболеваний соединительной ткани особое значение имеют два фактора: воспаление и нарушение иммунитета. Схематически воспаление – это цепь последовательных процессов повреждения и репарации. Повреждающий агент вызывает острую фазу воспаления, которая включает в себя следующие компоненты: - сосудистый: спазм мелких капилляров, смена вазодилатацией, стаз крови и повышенная ее проницаемость через сосудистую стенку; - гематологический: микротромбозы за счет повреждения сосудистой стенки; - тканевой: в результате повреждения клеточных мембран высвобождаются цитоплазматические и лизосомальные ферменты, что ведет к расплавлению тканей с последующей пролиферацией мезенхимальных клеток, синтезом коллагена и неколлагеновых белков. В репаративной фазе идут процессы клеточной пролиферации, образования мукополисахаридов (сначала гиалуроновой кислоты, а затем кислых гликозамингликанов и в завершении – коллагена с формированием фиброза). Все диффузные болезни соединительной ткани (ревматическая болезнь сердца, системные заболевания) относят к так называемым болезням аутоагрессии и аутоиммунизации, при которых происходит сенсибилизация организма к различным компонентам собственных тканей с появлением аутоантител и развитием реакций гиперчувствительности замедленного типа. Аутоиммунизация развивается двумя основными путями: а) как следствие появления «запретных» клонов иммунокомпетентных клеток, способных вырабатывать антитела (Аt) к неизменным антигенам (Аg) собственного организма; б) как результат денатурации собственных белков, которые для иммунокомпетентных клеток становятся «чужеродными», на них образуются аутоантитела. Однако эти же аутоантитела могут взаимодействовать и с неизменными антигенами. Образовавшиеся иммунные комплексы (Аg + Аt или ауто Аg + аутоАt) активируют систему комплемента, в результате чего разрушаются тромбоциты, нейтрофилы, тучные клетки и выделяются медиаторы: лизосомальные ферменты, гидролазы, лейкотриены, гистамин, кинины, оксид азота. Кроме того, под действием повреждающих факторов (микробы, их токсины, вирусы, иммунные комплексы) происходит распад клеточных мембран, которые состоят из фосфолипидов. Выделяют две большие группы противовоспалительных препаратов. А). Быстродействующие средства, направленные на подавление различных звеньев воспаления – нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Б). Препараты, прямо или косвенно действующие на иммунные реакции патологического процесса (производные аминохинолинового ряда: делагил, резохин, хингамин; плаквенил; иммунодепрессанты или цитостатики: хлорбутин, циклофосфамид, азатиоприн; иммуномодуляторы: левамизол, тактивин; препараты золота, Д-пеницилламин (купренил). С клинической точки зрения НПВС имеют ряд общих черт: 1. Неспецифичность противовоспалительного действия, т.е. тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологии и нозологических особенностей. 2. Сочетание одновременно трех эффектов: противовоспалительного, болеутоляющего, жаропонижающего. 3. Сравнительно хорошая переносимость в связи с их быстрым выведением из организма. 4. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов. Рабочая классификация НПВС (2002) 1. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) – низкие дозы аспирина (полокард, кардиомагнил, аспикард). 2. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2. - Производные индола: • индометацин (метиндол), • сулиндак (клинорил). - Производные арилуксусной кислоты: • диклофенак Nа (ортофен, вольтарен), • ацеклофенак (аэртал), • фентиазак (норведан, донорест), • лоназалак Са (ирритен), - Производные арилпропионовой кислоты: • ибупрофен (бруфен, мотрин), • напроксен (напросин), • кетопрофен, • декскетопрофен (дексалгин), • флурбипрофен (флугалин), • фенопрофен (ледерлен). - Производные антраниловой кислоты (фенаматы): • мефенамовая кислота (понстал), • меклофенамовая кислота, • тофенамовая кислота (клотам). - Производные гетероарилуксусной кислоты: • Толметин, • кеторолак (кеторол, кетанов). - Производные пиразолона: • Бутадион, • азапропазон (реймокс), • клофезон (толектин). - Производные эноликовой кислоты (оксикамы): • пироксикам (роксикам, эразон), • теноксикам (теноктил). - Некислотные производные: • проквазон (биаризон), • колхицин. - Производные парааминофенола: • фенацетин, • парацетамол. - Комбинированные препараты: • артротек (мизопростол + диклофенак Na). 3. Преимущественные ингибиторы ЦОГ-2: - набуметон (релифекс, релафен, родолон S), - мелоксикам (мовалис), - нимесулид (найс, нимесил, месулид, нимулид), - этодолак (лодин, эльдерин). 4. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы): - целекоксиб (целебрекс) – I поколение, - эторикоксиб, валдекоксиб, парекоксиб – II поколение. 5. Ингибиторы ЦОГ-2 и ЛОГ (липооксигеназа): - ликофелон, дарбуфелон. 6. Ингибиторы ЦОГ-3: - ацетомифен. 7. NO-НПВС: нитрофенак, NO-напроксен, NO-флурбипрофен, NO-АСК.
Механизм действия НПВС практически универсален, хотя различная их химическая структура предполагает преимущественное воздействие на какие-либо определенные звенья воспаления. В противовоспалительном действии НПВС выделяют следующие узловые моменты влияния на воспалительный процесс: - уменьшение проницаемости капилляров, уменьшение экссудативной фазы воспаления, - стабилизация лизосом, - торможение выработки макроэргических фосфатов (АТФ), - модификация субстрата воспаления, т.е. НПВС изменяют молекулярную конфигурацию тканевых компонентов и препятствуют их вступлению в реакцию с антигеном, - цитостатическое действие. К препаратам со слабой противовоспалительной активностью относятся: - производные антраниловой кислоты (мефенамовая кислота), - пиразолоны (клофезон, реймокс), - производные парааминофенола (парацетамол), - производные гетероарилуксусной кислоты (кеторолак). Остальные препараты обладают высокой противовоспалительной активностью. Жаропонижающий эффект. По интенсивности жаропонижающего действия НПВС в порядке возрастания эффекта распределяются следующим образом: индометацин ® мефенамовая кислота ® парацетамол ® аспирин® ибупрофен. При гипертермии выше 38, 5о С температуру необходимо обязательно снижать т.к. нарушения в центре терморегуляции ведут к активации nervus sympaticus, спазму прекапиллярных сфинктеров, нарушению микроциркуляции, гипоксии головного мозга, а затем, возможно, к судорожному синдрому (фебрильные судороги). Анальгезирующий эффект. По анальгезирующему действию препараты можно поставить в следующем порядке: парацетамол ® аспирин ® вольтарен ® бруфен ® флурбипрофен ® кетопрофен ® индометацин ® кеторолак (30 мг эквивалентно 12 мг морфина). НПВС не вызывают привыкания, после их отмены нет абстинентного синдрома, поэтому их называют ненаркотическими анальгетиками. В природе существуют, так называемые, натуральные ингибиторы ЦОГ-2, к ним относятся корень имбиря, базилик, корень сельдерея, куркума (кари), красный жгучий перец (капсоицин), чеснок.
|
