Корглигон в/венно2. Строфантин в/венно 3. Дигоксин внутрь (доза насыщения) 4. Дигоксин внутрь (поддерживающая доза) 5. Допамин в/венно 6. Добутрекс в/венно 7. Адреналина гидрохлорид подкожно 8. Атропина сульфат подкожно 9. Метопролол внутрь 10. Кальция глюконат в/венно 11. Магния сульфат в/венно 12. Каптоприл внутрь 13. Эналаприл внутрь 14. Гипотиазид внутрь 15. Фуросемид внутрь 16. Лазикс в/мышечно 17. Эуфиллин в/венно 18. Вершпирон внутрь 19. Триамтерен внутрь 20. Кордарон внутрь 21. Верапамил в/венно 22. Дифенин внутрь 23. Изадрин сублингвально 24. Новокаинамид в/венно 25. Этацизин внутрь 26. Лидокаин в/венно 27. Кокарбоксилаза в/мышечно 28. АТФ в/мышечно 29. Рибоксин внутрь 30. Левокарнитин внутрь
Занятие № 9. Лекарственные средства, влияющие на систему гемостаза. Клиническая фармакология лекарственных средств, влияющих на процессы метаболизма (витамины, макро- и микроэлементы) КОНТрольные вопросы: 1. Антитромботические средства, клинико-фармакологическая характеристика, показания и противопоказания к назначению: - антикоагулянтов прямого и непрямого действия - фибринолитических средств прямого и непрямого действия (активаторов эндогенного плазминогена и средств, способствующих освобождению активатора плазминогена) - ингибиторов агрегации тромбоцитов 2. Антигеморрагические средства. Клинико-фармакологическая характеристика. Показания и противопоказания к назначению. Побочные эффекты, их профилактика. - лекарственные средства, ингибирующие активность протеаз и переход плазминогена в плазмин - антагонисты гепарина - стимуляторы адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов - лекарственные средства, уменьшающие проницаемость сосудистой стенки 3. Классификация витаминов. 4. Лекарственные препараты витаминов, клинико-фармакологическая характеристика. Показания и противопоказания к применению. Режим дозирования. Побочные эффекты. 5. Макро-и микроэлементы (препараты цинка, меди, магния, кальция). Показания к применению, побочные эффекты, противопоказания. 6. Антианемические средства, клинико-фармакологическая характеристика, показания и противопоказания к назначению. Принципы дифференцированного подхода к выбору препарата и режима дозирования у детей различного возраста. Критерии оценки эффективности фармакотерапии антианемическими ЛС. информационный блок по теме занятия: Более 100 лет прошло с момента первых публикаций А. Шмидта, посвященных ферментативной теории свертывания крови. А.Шмидт считал, что сохранность крови в жидком состоянии в кровеносном русле и ее свертывание осуществляются «при внутреннем антагонизме между двумя системами, имеющими диаметрально противоположное назначение: с одной стороны, система, целью которой является свертывание крови, с другой - антагонистическое сочетание сил в направлении предотвращения свертывания». Гемостаз - это совокупность функционально-морфологических и биохимических механизмов, обеспечивающих остановку кровотечения и вместе с тем поддерживающих кровь в жидком состоянии. Функционально-морфологическими и биохимическими компонентами гемостаза являются сосудистая стенка, тромбоциты, комплекс плазменных факторов свертывания крови, включающий прокоагулянты, систему фибринолиза и антикоагулянтное звено. В организме человека нет ни одной морфологической структуры или жидкостной среды, которые не обладали бы свертывающими или противосвертывающими свойствами. Формирование устойчивого фибринового сгустка после активации тромбоцитов опосредовано двумя различными путями, которые ведут к генерации тромбина. Наружный (внешний) путь активации плазменного звена гемостаза обеспечивается взаимодействием фактора VII и тканевых фосфолипопротеинов (фактор III, тканевой тромбопластин), выделяемыми из клеток поврежденных сосудов или других тканей в присутствии ионов кальция (фактор IV). Внешний путь доминирует над внутренним. Внутренний путь активации плазменного звена начинается после соприкосновения крови с чужеродной поверхностью в условиях in vitro, или в результате контакта плазменных факторов крови и тромбоцитов с измененным эндотелием in vivo. Активация обоих процессов ведет к протеолитическому расщеплению и мобилизации обычно неактивных ферментов или проферментов в последовательности, рассматриваемой как биохимический каскад. Первый этап активации внутреннего пути свертывания состоит в том, что фактор XII вступает в контакт с отрицательно заряженными поверхностями, например, с коллагеном. Появление активированного фактора ХIIа функционально связано с превращением прекалликреина в калликреин, последующим изменением структуры высокомолекулярного кининогена и появлением кинина. Под влиянием фактора ХIIа, кинина, фактора 3 и ионов кальция происходит трансформация фактора XI в активную форму - фактор XIa. Последний активирует фактор IX. Фактор IХа вместе с факторами IV и 3 тромбоцитарным фактором, объединившись в единый комплекс с коагуляционным фактором VIII, превращают фактор Х в его активную форму. Оба пути, внешний и внутренний, ведут к преобразованию фактора Х в фактор Ха, который формирует комплекс с фактором V для активации протромбина (фактор II) на мембранных поверхностях. Образованный таким образом тромбин (фактор IIа) расщепляет фибриноген, полимеризуя мономерный фибрин в полимер для образования фибринового сгустка. Факторы Ха и Va как часть протромбиназного комплекса усиливают в дальнейшем процессы коагуляции с помощью дополнительной активации тромбоцитов. Таким образом, в современной схеме свертывания крови активный фактор Ха является главной составляющей частью тромбокиназы, преобразующей протромбин в тромбин. Тромботический синдром - патология, обусловленная гиперкоагуляцией. Это состояние, характеризующееся внутрисосудистым формированием кровяных сгустков - тромбов, образующихся за счет тромбоцитов, фибрина и оседающих в фибриновой сети эритроцитов и лейкоцитов. Еще в середине позапрошлого века Рудольф Вирхов определил свою знаменитую «тромботическую триаду», согласно которой причинами тромбозов могут быть следующие факторы: - нарушение целостности сосудистой стенки - замедление кровотока - повышенная способность крови к свертыванию Основным антикоагулянтом, предотвращающим генерализованное свертывание крови, является антитромбин III. Антитромбин III - плазменный ингибитор сериновых протеаз, который непосредственно связывает и ингибирует прежде всего тромбин и фактор Ха. Для реализации этой реакции необходимо, чтобы гепарин был конформационно связан с антитромбином III. В результате, в молекуле последнего происходят изменения, позволяющие антитромбину III соединяться с активными центрами тромбина и фактора Ха. Для медицинского применения гепарин получают из слизистой кишечника свиньи либо легких крупного рогатого скота. Обычный или нефракционированный гепарин (НФГ) применяется в клинике давно. В последние годы во всем мире наметился переход к лечению низкомолекулярными гепаринами (НМГ). В Беларуси зарегистрировано несколько НМГ (фраксипарин, фрагмин, клексан). Активность нефракционированного гепарина стандартизируют биологическим методом по способности удлинять время свертывания плазмы (длительность реакции превращения фибриногена в фибрин) в антитромбиновых единицах. Активность низкомолекулярного гепарина измеряют по специфической анти-Ха-активности. Эти единицы совершенно не соответствуют друг другу и не могут переводиться друг в друга. Связывание тромбина с гепарином имеет электростатическую природу и в значительной степени зависит от длины молекулы гепарина: чем она длиннее, тем больше возможность у тромбина соединяться с молекулой антитромбина III. Для ингибирования тромбина необходимо формирование трехкомпонентного комплекса - совместное соединение тромбина и антитромбина III на молекуле гепарина. Этот процесс сопровождается подавлением перехода фибриногена в фибрин, увеличением активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Линейная длина молекулы гепарина с низкой молекулярной массой слишком мала, чтобы обеспечить одновременное соединение антитромбина III и тромбина. Поэтому фрагмин, имея среднюю молекулярную массу 5000 дальтон, обладает преимущественно анти-Ха-активностью. Так как образование одной молекулы фактора Ха приводит к образованию множества молекул тромбина, торможение процесса свертывания крови на стадии образования фактора Ха более эффективно, чем на стадии образования тромбина. Нефракционированный гепарин, уменьшая активность тромбина, не влияет на его образование. Более того, в последние годы было показано, что антитромботическое действие антитромбина III в большей степени зависит от его способности тормозить активность фактора Ха, чем от способности инактивировать тромбин. Таким образом, фармакодинамические преимущества фрагмина по сравнению с НФГ очевидны. Различие между НФГ и НМГ заключается также в их различном влиянии на агрегацию тромбоцитов. С одной стороны, гепарин, инактивируя тромбин, может уменьшать или предупреждать агрегацию тромбоцитов, с другой, - способен усиливать агрегацию тромбоцитов, вызванную другими аддукторами (помимо тромбина). Способность вызывать агрегацию тромбоцитов менее выражена у фракций гепарина с короткими цепочками, и низкой молекулярной массой. Это обусловлено тем, что высокомолекулярные фракции гепарина имеют два активных центра: один - для связывания с антитромбином III, другой - реагирующий с мембраной тромбоцитов, в то время как низкомолекулярные фракции гепарина обладают только одним центром связывания, имеющим сродство к антитромбину III. Следствием вызванной нефракционированным гепарином агрегации тромбоцитов может быть парадоксальная тромбоэмболия. С другой стороны, в результате взаимодействия НФГ с белыми кровяными пластинками у 25% пациентов появляется преходящая, а у 5% - тяжелая гепарин-индуцированная тромбоцитопения, что увеличивает проницаемость сосудистой стенки. При этом незначительное снижение количества тромбоцитов является следствием вызванной гепарином агрегации, а значительное - образования аутоантител к тромбоцитам. Следовательно, можно полагать, что фрагмин обладает антитромботическим действием, выступая как антифактор Ха, но не оказывает антикоагулянтного (гипокоагуляционного) эффекта, тем самым уменьшая риск геморрагических осложнений. Данное теоретическое предположение подтверждено клиническими наблюдениями: клинически значимые геморрагии отмечались среди больных, получавших фрагмин в дозе 2500-5000 ME/сут. в 1, 6-1, 9 раз реже, нежели среди больных, получавших обычный гепарин в дозе 10000-15000 ЕД/сут. Биодоступность фрагмина при подкожном введении составляет около 90%, в то время как НФГ -10-30%. Это объясняется тем, что фрагмин менее сульфатирован и поэтому хуже связывается с мембранами эндотелиальных клеток и плазменными белками, которые способны нейтрализовать их антитромботическую активность. Благодаря этому, фрагмин назначают подкожно как с профилактической, так и с лечебной целью, что выгодно отличает его от обычных гепаринов. Механизмы и пути клиренса низкомолекулярных и нефракционированных гепаринов различны. В элиминации НФГ различают быструю и медленную фазы. Быстрая элиминация обусловлена его связыванием с мембранными рецепторами эндотелиальных клеток и макрофагов. В этих клетках происходит частичная деполимеризация и десульфатирование гепарина, после чего небольшие его фрагменты под воздействием гепариназы разрушаются в печени или выводятся почками. Фаза медленного клиренса начинается после того, как происходит насыщение всех клеточных рецепторов для гепарина. Благодаря данным особенностям, период полувыведения нефракционированного гепарина - 30-150 мин, фрагмина - в 2-4 раза дольше. Поэтому фрагмин можно назначать всего 1-2 раза в сутки. Этим также объясняется и большая антитромботическая предсказуемость фрагмина.
Препараты НМГ Фраксипарин - 2850 МЕ/0, 3 мл; 5700 МЕ/0, 6 мл; 9500 МЕ/1, 0 мл Фрагмин 2500 МЕ/0, 2 мл; 5000 МЕ/0, 2 мл; 10000 МЕ/1, 0 мл Клексан - 20мг/0, 2мл; 40мг/0, 4мл; 60мг/0, 6мл; 80мг/0, 8мл; 100мг/1мл
Классификация антиагрегантов 1. Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ): ацетилсалициловая кислота (кардиомагнил, полокард, аспикард) 2. Ингибиторы тромбоксансинтетазы (производные имидазола): пирмагрел 3. Комбинированные ингибиторы тромбоксансинтетазы и блокаторы (антагонисты) рецепторов для тромбоксана А2 и эндопероксидов или двойные ингибиторы тромбоксана А2: ридогрел, пикотамид 4. Полиненасыщенные жирные кислоты класса омега-3: эйкозопентаеновая кислота (эйконол) 5. Модуляторы системы аденилатциклаза/циклический АМФ: дипиридамол (персантин, курантил), простациклин и его стабильные синтетические аналоги, пентоксифиллин (трентал, агапурин) 6. Антагонисты аденозиновых рецепторов: тиклопидин (тиклид, тагрен), клопидогрел (плавикс, реомакс) 7. Ингибиторы гликопротеиновых комплексов: 1.1. моноклональные антитела: фрамон 1.2. циклические пептиды: эптифибатид 1.3. пептидомиметики: ламифибан, тирофибан Дипиридамол (персантил, курантил, драже по 0, 025 и 0, 075) тормозит как первичную, так и вторичную агрегацию тромбоцитов. Точный механизм его антиагрегационного действия неизвестен. Среди предполагаемых механизмов действия указывают следующие: - торможение активности фосфодиэстеразы, которое ведет к увеличению содержания циклического АМФ в тромбоцитах - стимуляция высвобождения простациклина эндотелиальными клетками - торможение обратного захвата аденозина эритроцитами, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови. Аденозин стимулирует аденилатциклазу и таким образом увеличивает содержание циклического АМФ (цАМФ) в тромбоцитах Дипиридамол быстро всасывается при приеме внутрь: максимальная концентрация наблюдается через 1, 5-2 часа, через 6 часов возникает резкое снижение концентрации препарата в крови. Метаболизируется в печени до моноглюкуронида и выделяется с калом. Побочные явления: в редких случаях могут развиться диспептические явления, покраснение лица, головные боли. Доза: 1, 5 -5 мг/кг/сутки в 3 приема. Пентоксифиллин (трентал, агапурин, табл. по 0, 1; ретардная форма по 0, 4; ампулы по 5 мл, в 1 мл-20 мг) блокирует фосфодиэстеразу и способствует накоплению цАМФ и цГМФ в форменных элементах крови, гладкой мускулатуре сосудов, различных органах и тканях. Препарат тормозит агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, увеличивает их деформируемость, улучшает условия микроциркуляции крови, снижает ее вязкость, оказывает слабое сосудорасширяющее и положительное инотропное действие, незначительно увеличивает ударный объем сердца, несколько уменьшает общее периферическое сопротивление, существенно не меняя ЧСС и АД. Препарат слабо влияет на коллатеральное кровообращение, умеренно усиливает кровоток в почках, что приводит к незначительному увеличению диуреза и натрийуреза. В большей степени кровообращение улучшается в конечностях и ЦНС. Начальное сосудорасширяющее действие пентоксифиллина выявляется не непосредственно после внутривенного введения, а через 45-60 минут. Инфузионную терапию продолжают 3-7 дней, а курсовое лечение с учетом индивидуальных особенностей пациента - от 2-3 недель до нескольких месяцев. Противопоказания: пентоксифиллин не следует применять при кровотечениях, декомпенсированных пороках сердца, выраженной сердечной недостаточности без предварительной адекватной дигитализации. Доза и схема лечения устанавливаются индивидуально. Назначение вышеперечисленных антиагрегантов не требуют тщательного лабораторного контроля. Витамины - незаменимые вещества, необходимые для роста, развития и жизнедеятельности человека. Их можно назвать еще «поддерживающие жизнь», так как латинское слово «вита» переводится как «жизнь». В отличие от других незаменимых факторов питания (ряда аминокислот, полиненасыщенных жирных кислот) витамины не служат источником энергии или материалом для структурной основы клеток. Биологическая роль витаминов заключается главным образом в том, что в организме они выполняют функциикоферментов, которые, соединяясь с определенными белковыми молекулами, образуют ферменты, катализирующие биохимические реакции. В отсутствие витаминов ферменты неактивны и, следовательно, нарушается нормальное течение процессов обмена веществ. Важно отметить, что дефицит витаминов почти всегда бывает множественным, то есть видимая нехватка какого-либо одного витамина связана с общей нехваткой этих веществ в организме. Гипо- и авитаминозы являются следствием либо недостаточного поступления витаминов в организм (несбалансированное питание), либо нарушением их утилизации (заболевания органов желудочно-кишечного тракта), либо повышения потребности в них при беременности, стрессе, интенсивном росте, перегрузках. Некоторые витамины (аскорбиновая кислота, витамин А, витамин Е) не синтезируются в организме человека вообще, другие (например, цианокобаламин, фолиевая кислота) синтезируются микробной флорой кишечника, но не всегда в достаточном количестве и должны дополнительно поступать с пищей.
Таблица 21 - Важнейшие витамины, их пищевые источники и рекомендованные величины потребления
|
