Основные направления создания гемосовместимых полимерных материалов.

Введение полимерных материалов в кровоток вызывает, тромбообразование – реакцию свертывания крови и гемолиз – разрушение форменных элементов крови. Практически все полимерные, материалы в большей или меньшей степени вызывают гемолиз. Кроме того возможна интоксикация крови вследствие экстракции низкомолекулярных веществ из объема полимерного материала. Нативная кровь является весьма агрессивной средой для большинства полимеров, вызывает их биодеградацию, следствием которой может быть интоксикация организма продуктами разложения. У многих полимеров при контакте с биологической средой заметно снижаются механические свойства, ухудшаются оптические свойства.

Идеальный полимерный материал для длительного контакта с кровью не должен вызывать:

- тромбоза,

- разрушения клеточных элементов крови,

- разрушения ферментов крови,

- истощения электролитов,

- токсических, канцерогенных, аллергенных, иммунных и антигенных реакций.

Полимер не должен быть подвержен биодеструкции, выделять потенциально токсические вещества, должен сохранять свои физико-механические и химические свойства.

Особо важное значение имеет предотвращение тромбоза полимерных изделий, поскольку реакция свертывающей системы крови является наиболее быстрой и опасной. В настоящее время для предотвращения тромбоза широко применяют -введение, в организм человека антикоагулянтов крови. Однако это приводит к целому ряду неблагоприятных последствий для организма. Более эффективным и безопасным является путь придания тромборезистентых свойств полимерным материалам, предназначенным для контакта с кровью.

Свертывающая система крови представляет собой сложный комплекс взаимодействующих факторов, вызывающих образование тромба по каскадному механизму:

Взаимодействие крови с чужеродной поверхностью является весьма сложным процессом, и прерывание его на различных стадиях зависит от применяемых физиологически активных веществ.

Среди полимеров биомедицинского назначения более высокой, по сравнению с другими, гемосовместимостью обладают некоторые виды, кремнийорганических полимеров и сегментированных полиуретанов, что связано с их химической природой, структурой и физико-химическими свойствами. Однако даже их нельзя отнести к идеально гемосовместимым. Подавляющее большинство полимеров не совместимы с кровью и поэтому задача придания им тромборезистентных свойств является чрезвычайно актуальной. Эта задача решается в настоящее время различными способами модификации поверхности полимерных материалов. Основным преимуществом поверхностной модификации является возможность повышения гемосовместимости практически любого полимера при сохранении присущих ему физико-механических и функциональных свойств.

В качестве агентов, применяемых для модификации полимерных материалов с целью повышения их тромборезистентности наиболее широкое распространение получили пиролитический углерод, ряд гидрофильных мономеров, а также некоторые биологически активные соединения, способные воздействовать на процессы тромбообразования и фибринолиза. Использование первых двух классов соединений позволяет в значительной степени воздействовать на первую стадию тромбообразования - адсорбцию, белков и предотвращать их денатурацию. Биологически активные соединения обладают более широким спектром действия, их использование позволяет ингибировать процесс тромбообразования практически на любой стадии в зависимости от природы используемого соединения или инициировать растворение образовавшегося фибринового сгустка. Такими биологически активными соединениями являются протеолитические ферменты, например, урокиназа, ферменты бактериального происхождения, а также агенты, предотвращающие адгезию и агрегацию тромбоцитов.

Среди способов поверхностной модификации полимеров важное место занимает иммобилизация природного антикоагулянта крови - гепарина. За счет карбоксильных и сульфогрупп гепарин способен вступать в различные реакции комплексообразования с белками свертывающей системы и дезактивировать их коагулирующее действие. С другой стороны, полифункциональность этого антикоагулянта дает возможность его иммобилизации на полимерной поверхности путем ионного или ковалентного связывания.

Гидрофильная молекула гепарина, несущая отрицательный заряд высокой плотности, неспособна к прочному взаимодействию с поверхностями, не содержащими реакционноспособных функциональных групп. Поэтому существующие способы гепаринизации полимеров предусматривают, как правило, дополнительное использование различных веществ в качестве промежуточных модифицирующих агентов.

Многочисленные исследования в области гепаринизации полимеров привели к разработке ряда ионных, ковалентных и ионно-ковалентных методов иммобилизации. При ионном способе иммобилизации удается почти полностью сохранить активность гепарина, однако он непрочно фиксируется на поверхности полимера и за короткое время вымывается. Практическому использованию способа препятствует также токсичность связывающих агентов. Японские исследователи провели большую работу с целью преодоления указанных недостатков. Используя высокую биосовместимость гидрогелей, они синтезировали гидрофильный материал с химически связанным гепарином. Регулируя содержание воды в гидрогеле, можно поддерживать постоянную скорость выделения минимальных количеств геларина с поверхности гидрогеля. Для получения длительного эффекта при ионном связывании требуется большое количество гепарина, что небезопасно для пациента и не выгодно экономически.

Ковалентный способ иммобилизации позволяет избежать потерь гепарина с поверхности, однако фиксация биомолекулы приводит к значительной потере антикоагулянтной активности. Опубликованы работы, в которых описана ковалентная иммобилизация гепарина при полном сохранении активности.

Ионно-ковалентный метод связывания гепарина сочетает достоинства обоих. Этот способ дает возможность достаточно прочно связывать гепарин без потери его активности. Он сводится к следующим операциям: тридодецилметиламмонийхлорид или аналогичный агент для фиксации гепарина на поверхности полимера за счет ионных связей, а затем связывают гепарин глутаровым диальдегидом, тем самым затрудняя его растворение и выделение. Недостатком данного способа является применение синтетических катион-активных ПАВ, обладающих токсическими свойствами, а также использование высоких температур при обработке полимера.

Характер взаимодействия полимеров с организмом определяет область их применения в фармацевтической практике.

По области использования в фармации полимеры подразделяют на следующие основные группы: полимерные лекарственные вещества, полимерные вспомогательные вещества для приготовления готовых лекарственных форм, полимерные упаковочные вещества.