Специфические противоядия соединений мышьяка

Фегтлин и Розенталь еще в начале XX в. устано­вили защитную роль глутатиона против токсического действия арсеноксида и арсенита натрия. Позже было показано, что защитными свойства­ми обладают и другие соединения, содержащие одну сульфгидрильную группу (монотиолы): цистин, цистеин, ацетилцистеин, тиоэтиленгликоль, натрия тиогликонат, тиомалоновая кислота и т.д. Однако одновре­менно отмечалась малая активность монотиолов при лечении мышьяко­вых (особенно люизитных) отравлений.

Работами Стокена и Томпсона было показано, что можно существенно повысить эффективность антидотной терапии используя дитиольные сое­динения — вещества, образующие прочные циклические комплексы с мы­шьяком. Из препаратов такого типа весьма эффективным оказался 2,3-димеркаптопропанол, синтезированный в Великобритании в 1941 — 1942 гг. и вошедший в медицинскую практику под названием «Британский антилюизит» (БАЛ). Под влиянием БАЛ скорость выведения мышьяка из ор­ганизма отравленных с мочой увеличивается в 5—10 раз, особенно в пер­вый день после воздействия токсиканта. По данным разработчиков, терапевтический эффект БАЛ при отравлении люизитом и другими сое­динениями мышьяка обусловлен его способностью реагировать не только со свободными токсикантами, циркулирующими в крови (химический антагонизм), но и с мышьяком, который уже успел связаться с сульфгидрильными группами в тканях. Вследствие этого БАЛ не только предотвращает токсическое действие яда на биомолекулы, но и восстанавливает их физиологическую активность (биохимический антагонизм).

2,3-димеркаптопропанол — бесцветная маслянистая жидкость с запа­хом меркаптана. В воде растворяется плохо (менее 6%), хорошо — в органи­ческих растворителях. Для практических целей БАЛ рекомендуют приме­нять внутримышечно в виде 5—10% раствора в масле из расчета 2—3 мг/кг.

Отдельные свойства 2,3-димеркаптопропанола понижают его цен­ность как средства медицинской защиты. К таковым относятся: высокая токсичность (непереноси­мая доза для человека, вызывающая тошноту, рвоту, головокружение и т.д., — около 5 мг/кг) и плохая растворимость в воде (и, следовательно, невозможность внутривенного способа введения). Это дало повод для по­иска новых средств.

В настоящее время в литературе имеется описание большого количе­ства тиоловых соединений, испытанных в качестве антидотов мышьяка. Среди них дитиоэтиленгликоль, 2,3-димеркапто-пропилэтиловый эфир, 2,3-димеркаптопропилглюкозид, 2,3-димеркаптопропиламин, димеркаптосукцинат и т.д. Лишь некоторые из них нашли применение в кли­нической практике.

В России профессором А. И. Черкесом с соавторами был разра­ботан антидот 2,3-димеркаптопропансульфонат натрия (унитиол), тоже относящийся к группе дитиолов, лишенный недостатков БАЛ. Это веще­ство хорошо растворимо в воде. Широта терапевтического действия — 1:20. Унитиол, так же как БАЛ, взаимодействует в крови и тканях отрав­ленного как со свободным люизитом, так и с ядом, уже связавшимся с молеку­лами-мишенями. Комплекс «люизит - унитиол», называемый тиоарсенитом, малотоксичен, хорошо растворим в воде и легко выводится из организма с мочой. Под влиянием унитиола у отравленных нормализует­ся состояние сердечно-сосудистой системы и системы крови: восстанав­ливается уровень артериального давления, коллапс и сгущение крови, как правило, не развиваются. Отмечается нормализация биохимических по­казателей. Лечебная эффективность антидота в известной мере определя­ется сроками начала лечения. Наилучшие результаты наблюдаются при введении вещества в течение первых 0,5—1 ч после отравления мышья­ком. Однако введение унитиола и через 4-6 ч после отравления обеспе­чивает выживание экспериментальных животных, отравленных абсолют­но смертельными дозами яда.

Унитиол выпускается в ампулах по 5 мл 5% водного раствора. Поско­льку после введения унитиол определяется в крови в течение лишь 5 ч, при отравлениях соединениями мышьяка его вводят подкожно или внут­римышечно по следующей схеме: в 1-е сут — по 1 ампуле 4—6 раз с интер­валом 4—6 ч; во 2-е — 3-и сут — по 1 ампуле 2—3 раза с интервалом 8—12 ч; в последующие 4 — 5-е сут — по 1 ампуле в сутки.

К числу достаточно эффективных препаратов относят димеркаптосукцинат (ДМС). В эксперименте вещество оказалось весьма эффектив­ным при острых интоксикациях As. Препарат является менее токсичным, чем БАЛ.

Д-пенициламин (группа монотиолов) образует менее прочные комп­лексы с металлом, чем дитиолы, но в отличие от последних хорошо вса­сывается в желудочно-кишечном тракте и потому может быть назначен через рот.

Необходимо отметить, что применение специфических противоядий (дитиолов) при отравлениях соединениями мышьяка не всегда устраня­ет симптомы интоксикации. Достаточно резистентными оказываются нарушения со стороны ЦНС, обмена веществ при тяжелых формах отравления, а также в случае применения антидота в поздние периоды интоксикации. Поэтому при оказании медицинской помощи отравлен­ным мышьяксодержащими веществами следует широко использовать и симптоматические средства терапии. Важнейшим направлением оказа­ния помощи является борьба с развивающейся острой сердечно-сосуди-стой недостаточностью.