ПЕРНИЦИОЗНЫЕ (В12-ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНЫЕ) АНЕМИИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

 

Пернициозно-анемический синдром в детском возрасте встречается весьма редко.

Анализ литературного материала и соб­ственных наблюдений позволяет выделить следующие формы пернициозных (В12-фолиеводефицитных) анемий детского возраста.

1. Нутритивная мегалобластная анемия детей раннего (грудного) возраста. Встречается главным образом у недоношенных детей и у детей, находив­шихся на искусственном вскармливании, в частности козьим молоком или молочным порошком.

2. Классическая (типа Аддисона—Бирмера) В12-дефицитная ане­мия. Характеризуется всеми особенностями, свойственными пернициозной анемии взрос­лых. Патогенез анемии связывается с атро­фией слизистой желудка, сопровождающейся полным отсутствием «внутреннего» фактора наряду с гистаминоустойчивой ахлоргидрией. Анемия возникает чаще у детей старшего возраста.

3. Ювенильная В12-дефицитная анемия. Возникает в связи с функциональ­ной недостаточностью фундальных желез, вырабатывающих гландулярный мукопротеин, при анатомически нормальной слизи­стой желудка и сохраненной секреции соля­ной кислоты. Анемия носит обратимый ха­рактер. Ее возникновение связывают с мо­ментами аутоиммунного характера — выра­боткой антител по отношению к внутреннему фактору.

4. Семейная В12-дефицитная ане­мия детского возраста с сохранен­ным внутренним фактором и про­теинурией (болезнь Ольги Имерслунд). Эта форма описана впервые О. Imerslund у 10 детей (1950) под названием «Familial vitamini B12 malabsorption».

Хроническая мегалобластная анемия с про­теинурией у детей, обозначаемая как эссенциальная эпителиопатия с синдромом мегалобластной анемии (С. В. Левицкая и сотруд­ники, 1962), проявляется обычно уже на 1—2-м году жизни, хотя описаны случаи бо­лее позднего возникновения болезни (в 5— 11 лет). Заболевание, так же как и пернициозная анемия, протекает циклически, от­личаясь от последней сохраненной секрецией желудочного сока, содержащего свободную соляную кислоту и активный внутренний фактор (определяемый пробой Шиллинга).

У больных детей обычно обнаруживают уве­личение печени, реже селезенки и лимфати­ческих узлов.

Описаны в 25 % случаев (Revol и соавторы, 1966) спинальные нарушения.

Картина крови и особенно костномозгового пунктата (табл. 23) напоминает картину кро­ви и цитологию костномозгового пунктата при пернициозной анемии, т. е. наблюдается: 1) прогрессирующая анемия гипер- и нормохромного типа с гиперсидеремией, макроанизоцитоз, мегалоцитоз, полихромазия, анизохромия эритроцитов, относительная ретикулоцитопения (0,4—0,5%); 2) лейкопения с относительным лимфоцитозом, полисегмен­тация ядер нейтрофилов, гигантские нейтро­филы; 3) в костном мозгу — резко выражен­ный мегалобластический тип кроветворения; гранулоцитарный росток костного мозга резко угнетен.

Морфологически мегалобластная природа клеток резко подчеркнута, притом преобла­дают клетки с выраженной диссоциацией в развитии ядра и цитоплазмы (при наличии ядра характерной мегалобластной структуры цитоплазма в большинстве клеток ортохромная или полихроматофильная).

Многие мегалобласты демонстрируют фе­номен клеточной анаплазии («монструозные» мегалобласты).

Содержатся в достаточном проценте и так называемые «синие» мегалобласты и ретикуломегалобласты; нормобластический эритропоэз в период обострения болезни редуци­рован.

Введение витамина B12 в дозе 200—300 у уже на 3-й день дает нормобластическую трансформацию костного мозга с подъемом ретикулоцитов до 13—15% к 9—10-му дню.

Как и при пернициозной анемии, и при эритромиелозе, неполноценные мегалобластные элементы в стадии законченной гемоглобинизации подвергаются массивной де­струкции, вследствие чего развивается гемо­литическая желтуха с непрямой билирубинемией.

Содержание витамина B12 в сыворотке крови резко понижено.

В случае, описанном С. В. Левицкой, витамин B12 в сыворотке крови не был обнаружен (!), после же введения 1400 g витамина B12 (в течение 6 дней) в крови определялось до 405 мкг/мл витами­на Bl2.

В другом случае, у наблюдавшейся нами 6-лет­ней девочки с типичной болезнью Имерслунд (про­теинурия с трехмесячного возраста, мегалобластная анемия при сохраненной желудочной секреции, благоприятный эффект лечения витамином Biz), содержание витамина B12 в плазме крови до лече­ния составляло всего 48 мкг/мл.

 

Табл. 23. Болезнь Имерслунд (универсальная эпителиопатия). Кар­тина пунктата костного мозга, совершенно напоминающая пернициозноанемический костный мозг.

 

Из других признаков болезни Имерслунд следует указать на атрофию слизистой языка, сухость кож­ных покровов, их шелушение (на ладонях — круп­нопластинчатого характера), частые опрелости. При гистологическом и гистохимическом исследовании биопсированной кожи обнаружены явления гипер­кератоза, очаговая гиперплазия зернистого слоя с истончением, а местами с атрофией эпидермиса, склероз дермы с образованием отдельных инфиль­тратов.

У больных отмечается также своеобразная рецидивирующая пневмония с выраженной эпителиопатией, характеризующейся резкой десквамацией эпителия бронхов, альвеол и плевры. Своеобразная системная эпителиопа­тия сказывается также в поражении почек— стойкой протеинурии, генез которой связы­вается со своеобразным тубулярным нефро­зом — поражением эпителия проксималь­ного отдела почечных канальцев, сопровож­дающимся нарушением их реабсорбционной функции по отношению к белковым молеку­лам (по типу синдрома Фанкони).

С. В. Левицкая с сотрудниками при электронно-микроскопическом изучении биопсированной почки установили изменение щеточной каемки эпите­лиальных клеток канальцев, состоящей из сходных по величине и форме цилиндрических отростков цитоплазмы, обращенных в просвет канальцев и участвующих в реабсорбции; повышение осмиефильности и гомогенизации многих митохондрий с появлением крупных вакуолей и мелких осмиефильных гранул в цитоплазме.

Патогенез. Развитие анемии пернициозного типа при болезни Имерслунд связывают с диффузной эпителиопатией кишечника и выпадением его абсорбционной функции по отношению к витамину B12 вследствие врож­денного отсутствия в клетках кишечника специфического белка — акцептора витами­на B12.

Клиническим доказательством данной концепции может служить терапевтический эффект, полученный Colle, Greenberg и Krivit (1961) у девочки 2 лет, больной мегалобластной анемией, при пероральном введении витамина B12 вместе с кишечным соком здоро­вого человека (в то время как пероральный прием витамина B12 вместе с внутренним фактором оказался неэффективным).

Заболевание носит врожденный семейный характер.

Возможность генетической аутосомной пе­редачи по рецессивному типу требует еще доказательств.

Лечение. Проводится по тем же принци­пам, что и лечение пернициозной анемии взрослых.

Однако следует учитывать у детей и ди­строфическую симптоматику, которая не столь легко поддается полному устранению, хотя репарация крови бывает полной.

В ответ на введение витамина B12 насту­пает быстрая клиническая и гематологиче­ская ремиссия, кроветворение нормализуется и исчезают клинические симптомы, однако требуется дальнейшая поддерживающая те­рапия, так как прекращение введения вита­мина B12 влечет за собой через 3—6 месяцев спонтанный рецидив болезни.

Врожденная мегалобластная ане­мия при наследственной орото­ацидурии. Наряду с классическими фор­мами мегалобластной анемии B12- и фолиеводефицитного генеза, в последние годы описа­ны единичные случаи врожденной мегало­бластной анемии, наблюдаемой в раннем дет­ском возрасте в связи с наследственными нарушениями метаболизма пиримидинов, в частности оротовой кислоты.

Оротовая кислота [син. урацилкарбоновая кислота (C₅H₄N₂О₄)], выделенная первоначально из сыворотки коровьего мо­лока, а затем из печени и дрожжей, явля­ется предшественником пиримидиновых оснований, участвующих в синтезе нуклеопротеидов.

Впервые врожденная мегалобластная ане­мия в сочетании с массивной оротоацидурией была описана Huguley и Bain (1960) у трехмесячного мальчика. Анемия оказа­лась рефрактерной к фолиевой кислоте, ви­таминам B12 и B6 и законичалсь летальным исходом.

Аналогичное заболевание, также у маль­чика трехмесячного возраста, но с благо­приятным исходом после лечения уридином (см. ниже) было описано Becroft и Phillips (1965).

Клиническая картина. Болезнь характери­зуется признаками общей, физической и умственной отсталости.

Характерным симптомом служит появле­ние в моче своеобразных кристаллов орото­вой кислоты (суточная экскреция последней достигает 1,5 г). Со стороны крови отмеча­ется картина нормо-гиперхромной анемии пернициозоподобного типа, с выраженным анизо-пойкилоцитозом и анизохромией эри­троцитов, присутствием эритроцитов с тель­цами Жолли, кольцами Кебота, эритробластов; со стороны белой крови наблюдается тенденция к гранулоцитопении, имеются по­лисегментоядерные нейтрофилы; определя­ются также гигантские кровяные пластинки при умеренной тромбоцитопении. В костном мозгу — извращенный показатель лейко/эритро (1:2) при картине развернутого мегалобластического эритропоэза и наличии гигантских миело- и метамиелоцитов.

Содержание витамина B12 и фолиевой кис­лоты в плазме крови нормальное.

Патогенез. Возникновение мегалобластной анемии при оротоацидурии связывают с ге­нетически обусловленным наследственным нарушением синтеза пиримидиновых осно­ваний на уровне оротовой кислоты. Неис­пользование оротовой кислоты для дальней­шего синтеза пиримидинов сопровождается ее избыточным накоплением и выделением через почки в виде кристаллов. Вместе с тем, нарушенный синтез пиримидинов приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот— в основном ДНК, в меньшей степени — РНК. В результате, несмотря на нормальное со­держание витамина B12 и фолиевой кислоты, нарушается нормальный эритропоэз, возни­кает мегалобластная анемия.

Как показали исследования Huguley и со­трудников, причиной нарушенной утилиза­ции оротовой кислоты для синтеза пирими­динов является дефицит двух ферментов — оротидиловой пирофосфорилазы и оротидиловой декарбоксилазы. В меньшей степени недостаточность этих ферментов обнаружи­вается у обоих родителей и братьев (сестер) больных детей. Это дает основание считать, что возникновение оротоацидурии в сочета­нии с общей психосоматической задержкой развития и мегалобластическим кроветворе­нием имеет место в редких случаях у гомозигот при наличии бессимптомного носительства этого дефекта у гетерозигот. Болезнь передается, по-видимому, по аутосомно-рецессивному типу; хотя описанные до на­стоящего времени единичные случаи болез­ни наблюдались только у мальчиков, малое число наблюдений не дает еще оснований рассматривать болезнь как генетически сцепленную с женской половой хромосомой X. Современными исследователями высказывается предположение о связи заболева­ния с делецией «гена-оператора» («оперона»), контролирующего синтез оротидиловых энзимов — пирофосфорилазы и декарбоксилазы.

Лечение. После того как была показана полная рефрактерность болезни к витаминам группы В (В12, B6, фолиевая кислота) и ра­скрыт патогенез заболевания, предложено (Becroft и Phillips, 1965) использовать с ле­чебной целью уридин. Последний, пред­ставляющий собой нуклеозид (т. е. производ­ное пиримидинового основания — урацила+ пентоза), превращающийся в организме (за счет присоединения фосфатной группы) в соответствующий нуклеотид — уридиловую кислоту, способствует быстрой нормали­зации нарушенного синтеза нуклеопротеидов, что приводит к исчезновению в течение короткого срока всех симптомов болезни — оротоацидурии, мегалобластной анемии и общей физико-психической отсталости.

Эффективная доза уридина для ребенка в возрасте 1—2 лет составляет 1,5—3 г в день. Ретикулоцитарный криз наступает на 5-й день, клинико-гематологическая ремиссия — через 2 недели. По достижении ремиссии ре­комендуется поддерживающая терапия — по 1,5—0,75 г в день в течение длительного вре­мени — не менее 2—3 лет. Практически в течение всего периода роста ребенка необ­ходимо наблюдение и при возобновлении симптомов — появлении оротоацидурии и анемии — повторное назначение уридина.