Задача № 58. 1. Каково происхождение триглицеринов в печени?

Как повлияет нарушение синтеза фосфолипидов и белков в гепатоцитах на содержание триглицеридов в печени?

Для ответа вспомните:

1. Каково происхождение триглицеринов в печени?

2. От чего зависит их содержание в клетках печени?

Ответ к задаче №58

Нарушение синтеза приведет к повышению содержания жира в печени, т.к. жиры выводятся в составе ЛПОНП, для образования которых необходимы фосфолипиды и белки.

1)Присутствуют в жировых тканях и входят в состав растительных масел.Поступают в организм с пищей, а также синтезируются клетками жировой ткани, печени, кишечника.Они не циркулируют в свободном виде, а связаны с белками и переносятся в виде макромолекулярных комплексов - липопротеинов. Избыточные триглицериды, попадая в печень, превращаются в липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП), а затем в липопротеины низкой плотности (ЛНП), которые являются основным фактором риска развития атеросклероза и заболеваний сердца. Чем меньше накапливается в плазме ЛНП, тем лучше.

2)Если подвозимый кровью к клеткам жир не подвергается в них расщеплению и окислению, не выводится и длительное время остается в клетках, возникает жировая инфильтрация (пропитывание). Сочетание ее с нарушением протоплазматической структуры называется — жировая дистрофия.

Общей причиной жировой инфильтрации и дистрофии является подавление активности гидролитических и окислительных ферментов жирового обмена (рис. 36), что может наблюдаться при отравлениях фосфором, мышьяком, хлороформом, вирусных инфекциях, авитаминозах (алкоголизме).

Содержание жира в печени в норме не превышает 5% от ее сырой массы. При жировой инфильтрации количество жира в печени возрастает в несколько раз и может доходить до 50%.

Большое значение в патогенезе жировой инфильтрации печени придается нарушению образования фосфолипидов. Достаточное их содержание в печени обеспечивает тонкое диспергирование жира и тем самым выход его из клетки. В молекуле фосфолипидов катализируется окисление жирных кислот. Недостаточное образование фосфолипидов возникает при дефиците в организме холина, структурной части основного фосфолипида печени — лецитина. А синтез холина в свою очередь связан с метальными группами, донатором которых является аминокислота метионин. Поэтому недостаточное введение в организм пищевого холина или недостаточное образование его из-за недостатка метионина может привести к жировой инфильтрации печени. Метионин, так же как белок казеин, в состав которого входит большое количество метионина, обладает липотропным действием, т. е. способствует удалению из печени избытка жира. Таким же свойством обладает эндогенный липотропный фактор — липокаин (образующийся в эпителии мелких протоков поджелудочной железы). Недостаток липокаина при сахарном диабете способствует жировой инфильтрации печени.

Задача № 59

Как объяснить тот факт, что холестерин – гидрофобное вещество - в желчи находится в растворенном состоянии?

Для обоснования ответа вспомните:

1. К какой группе липидов по химической классификации относится холестерин?

2. Какую роль в поддержании холестерина в растворенном состоянии играют желчные кислоты?

Ответ к задаче №59

Холестерин входит в состав мицелл, образованных при участии желчных кислот.

Отв1)

Липиды - это группа органических соединений, в которую входят жирные кислоты и их производные. Это точное определение. Больше к липидам никакие другие соединения и вещества не относятся, в том числе и холестерин. В организме человека и животных липиды играют роль источника энергии. Они участвуют в жизненно важных процессах формирования новых клеток, в обмене веществ, регуляции теплопередачи, жировой прослойки и защиты внутренних органов от смещения и повреждений.

Классификаций липидов множество. Например по химическому строению - самая точная классификация. По этой классификации существуют следующие классы соединений.

Жиры - это Эфиры жирных кислот и глицерина (жиры или триглицериды). Жидкие жиры растительного происхождения - это масла. Глицерин - это трехатомный спирт. Если атом водорода у всех трех гидроксильных групп замещается в результате реакции этерефикации с жирной кислотой, то образуется триглецерид.

Таким образом, жиры вместе с другими соединениями относятся к липидам.

ХОЛЕСТЕРИН (ХС) – это вещество относящиеся к липидам (lipos – жир), а по химической структуре холестерин относится к стероидам. В группу липидов относят: нейтральные жиры (глицериды), жирные кислоты, фосфолипиды. Вместе с фосфолипидами, холестерин входит в состав клеточных мембран и является строительным материалом, особенно нервной системы. Холестерин – это вещество необходимое для нормальной работы организма. Ещё раз хочу подчеркнуть – для нормальной работы организма! Без холестерина наш организм не может правильно функционировать. Холестерин является источником образования желчных кислот, стероидных и половых гормонов. Большинство тканей человека обладает способностью синтезировать ХС, но большая его часть синтезируется в печени. Между печенью, плазмой крови и тканями происходит постоянный обмен ХС.

Поскольку холестерины и триглицериды не растворимы в воде (как известно жир не растворяется в воде), и соответственно в плазме крови, то они вступают в комплекс с белками и между собой, образуя транспортные формы липопротеидов, предназначенные для переноса к местам утилизации. По размеру молекул выделяют 4 основных класса липопротеидов: хиломикроны, липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Каждый из этих липопротеидов содержит разное количество холестерина, белков, триглицеридов и фосфолипидов.

Отв2)За последние 20 лет получены новые данные, в свете которых необходимо пересмотреть и расширить представления о значении желчи и желчных кислот в организме человека. Совершенствование методов исследования позволило получить новые сведения о желчных кислотах, их метаболизме, кишечно-печеночном кругообороте, содержании в крови, тканях, желчи, способности к образованию комплексных соединений с липидами, белками и пигментами. Установлены новые факты, свидетельствующие о важном значении желчных кислот не только для деятельности желудочно-кишечного тракта, но и для функционирования систем дыхания и кровообращения. Обнаружено выраженное влияние желчных кислот на функциональное состояние различных отделов нервной системы. Выявлена роль желчных кислот как поверхностно-активных веществ внутренней среды организма, оказывающих влияние на мембранные процессы клеток и внутриклеточных структур. Желчные кислоты были открыты Штреккером в 1848 г., установившим, что в желчи крупного рогатого скота есть две органические кислоты: одна из них не содержит серу и имеет формулу C₂₆H₄₃NO₆, а другая, наоборот, содержит серу и имеет формулу C₂₆H₄₅NSO₇. Обе эти кислоты, расщепляясь, дают одну и ту же новую кислоту -- С₂₄Н₄₀О₅, названную холевой в связи с нахождением ее в желчи. При расщеплении первая кислота, кроме х

олевой, образует глицерин, вторая -- таурин, поэтому они были названы соответственно глико-холевая и таурохолевая кислоты. Открытие Штреккера способствовало усиленному изучению этого класса соединений.

1. ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ: ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Монокарбоновые оксикислоты, относящиеся к классу стероидов. Твердые оптически активные вещества, плохо растворимые в воде. Вырабатываются печенью из холестерина, содержат (у млекопатиющих) 24 атома углерода. У различных животных структура доминирующих желчных кислот видоспецифична. В организме желчные кислоты обычно образуют конъюгаты с глицином (гликолевая кислота) или таурином (таурохолевая кислота).

Первичные желчные кислоты - холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота - синтезируются в печени из холестерина, конъюгируются с глицином или таурином и секретируются в составе желчи. Вторичные желчные кислоты, включая дезоксихолевую кислоту и литохолевую кислоту, образуются из первичных желчных кислот в толстой кишке под действием бактерий. Литохолевая кислота всасывается значительно хуже, чем дезоксихолевая. Другие вторичные желчные кислоты образуются в ничтожно малых количествах. К ним относятся урсодезоксихолевая кислота (стереоизомер хенодезоксихолевой кислоты) и ряд других необычных желчных кислот. При хроническом холестазе эти кислоты обнаруживаются в повышенных количествах. В норме соотношение количеств желчных кислот, конъюгированных с глицином и таурином, составляет 3:1; при холестазе часто повышены концентрации желчных кислот, конъюгированных с серной и глюкуроновой кислотами.

Желчные кислоты являются поверхностно-активными веществами. Если их концентрация в водном растворе превышает критическую - 2 ммоль/л, - молекулы желчных кислот образуют агрегаты, называемые мицеллами.

Холестерин плохо растворим в воде; его растворимость в желчи зависит от концентрации липидов и соотношения молярных концентраций желчных кислот и лецитина. При нормальном соотношении этих компонентов образуются растворимые смешанные мицеллы, содержащие холестерин, при нарушенном соотношении происходит осаждение кристаллов холестерина.

Помимо того, что желчные кислоты способствуют экскреции холестерина, они необходимы для всасывания жиров в кишечнике, которое также осуществляется посредством образования мицелл.

Активный транспорт желчных кислот является важнейшим фактором, обеспечивающим образование желчи.

Наконец, в тонкой и толстой кишках желчные кислоты способствуют транспорту воды и электролитов.

Монокарбоновые оксикислоты, относящиеся к классу стероидов. Твердые оптически активные вещества, плохо растворимые в воде. Вырабатываются печенью из холестерина, содержат (у млекопитающих) 24 атома углерода. У различных животных структура доминирующих желчных кислот видоспецифична.

В организме желчные кислоты обычно образуют конъюгаты с глицином (гликолевая кислота) или таурином (таурохолевая кислота).

Желчные кислоты представляют собой твердые порошкообразные вещества с высокой температурой плавления (от 134 до 223 °С), обладающие горьким вкусом, плохо растворимые в воде, лучше - в спиртовых и щелочных растворах. По химической структуре они принадлежат к группе стероидов и являются производными холановой кислоты (С₂₄Н₄₀О₂). Все желчные кислоты образуются только в гепатоцитах из холестерина.

Среди желчных кислот человека Bergstrom различал первичные (холевая и хенодезоксихолевая, синтезируемые в печени) и вторичные (дезоксихолевая и литохолевая, образующиеся в тонкой кишке из первичных кислот под действием бактериальной микрофлоры кишечника). В желчи человека содержатся также аллохолевая и урсодсзоксихолсвая кислоты - стереоизомеры соответственно холевой и хенодезоксихолевой кислот. В физиологических условиях в желчи свободные желчные кислоты практически не встречаются, так как все они связаны в парные соединения с глицином или таурином. Физиологическое значение конъюгатов желчных кислот заключается в том, что их соли являются более полярными, чем соли свободных желчных кислот, легче секретируются и имеют меньшую величину критической концентрации мицеллообразования.

Печень - единственный орган, способный превращать холестерин в гидроксилзамещенные холановые кислоты, так как ферменты, участвующие в гидроксилировании и конъюгации желчных кислот, находятся в микросомах и митохондриях гепатоцитов. Конъюгация желчных кислот, осуществляемая ферментным путем, происходит в присутствии ионов магния, АТФ, НАДФ, СоА. Активность этих ферментов изменяется соответственно колебаниям скорости циркуляции и состава пула желчных кислот в печени. Синтез последних контролируется механизмом отрицательной обратной связи, т. с. интенсивность синтеза желчных кислот в печени обратно пропорциональна току вторичных желчных кислот в печень. В нормальных условиях синтез желчных кислот в печени у человека низкий - от 200 до 300 мг в день. Преобразование холестерина в желчные кислоты происходит в результате окисления боковой цепи и кар-боксилирования С₂₄~атома. Далее насыщается двойная связь между С₄- и С₆-атомами. Оптическая конфигурация гидроксигруппы при С₃-атоме изменяется: переходит из пара-положенияв положение с введением двух гидроксильных групп. По-видимому, все микросомальные реакции гидроксилирования в биосинтезе желчных кислот требуют участия электронно-транспортной цепи, включающей цитохром-Р-450-и НАДФ-Н₂-цитохром-Р~450-оксидоредуктазу.

Этапы, которые приводят к образованию холевой кислоты, отличаются от этапов образования хенодезоксихолевой кислоты. Фактически эти кислоты не превращаются одна в другую, во всяком случае у людей. Реакция процесса образования холевой и хенодезоксихолевой кислот определяется с помощью влияния на активность трех основных гидроксилаз. Первая реакция на пути биосинтеза желчных кислот - гидроксилирование холестерина в 1а- положении - является ступенью, ограничивающей скорость процесса в целом. В 1972 г. было показано существование циклических суточных колебаний активности клеточного ключевого фермента в биосинтезе желчных кислот - холестеринбиосинтезе желчных кислот - холестерин-7а-гидроксилазы, обусловленных изменениями синтеза самого фермента. Оказалось, что изменение скорости синтеза желчных кислот и холестерина в течение суток происходит одновременно с максимумом около полуночи. Время, необходимое для того, чтобы запасы холестерина уравновесились запасами холевой кислоты, равно 3-5 дням, а для дезоксихолевой кислоты - 6-10 дням. Это соответствует тому факту, что холевая кислота - прямой дериват холестерина, а дезоксихолевая кислота - производное холевой кислоты.

Синтезированные в гепатоцитах желчные кислоты экскретируются в желчь конъюгированными с глицином или таурином и по желчевыводящим путям поступают в желчный пузырь, где и накапливаются. В стенках желчного пузыря происходит всасывание незначительного количества желчных кислот - около 1,3%. Натощак основной пул желчных кислот находится в желчном пузыре, а после стимуляции пищей желудка рефлекторно происходит сокращение желчного пузыря и желчные кислоты поступают в двенадцатиперстную кишку. Желчные кислоты ускоряют липолизис и усиливают солюбилизацию и абсорбцию жирных кислот и моноглицеридов. В кишечнике желчные кислоты под влиянием анаэробов в основной массе деконъюгируются и реабсорбируются, главным образом в дистальном отделе тонкой кишки, где и образуются вторичные желчные кислоты путем бактериального дегидроксилирования из первичных. Из кишечника желчные кислоты с током портальной крови вновь попадают в печень, которая абсорбирует практически все желчные кислоты (примерно 99%) из портальной крови; совсем небольшое количество (около 1%) попадает в периферическую кровь. Вот почему, если имеется патология печени, ее способность абсорбировать желчные кислоты из портальной крови и экскретировать их в общий желчный проток может быть снижена. Таким образом, уровень желчных кислот в периферической крови будет повышаться. Значимость определения сывороточных желчных кислот заключается в том, что они, являясь индикаторами холестаза, могут быть у части больных показателем заболевания собственно печени - индикатором гепатодепрессии.