Взаимодействие вторых посредников

Как было показано на рис.2 Фосфатидилинозитол также запускает кальмодулин. В то же время кальмодулин как и цАМФ активируют белки-ферменты благодаря чему вызывается биологический эффект. Даже среди 3 известных на сегодняшний день типов вторичных посредников мы видим тесное взаимодействие.

Рассмотрим взаимодействие кальмодулина и цАМФ. Большое разнообразие набора кальмодулиновых белков в клетке ведет к различному действию на цАМФ в разных клетках организма. В одном случае кальмодулин активирует фосфодиэстеразу (см. рис.1) что приводит к ингибированию эффекта цАМФ. В другом случае он активирует аденилатциклазу, в третьем ингибирует. В связи с таким разнообразием эффектов Расмуссен предположил 5 различных ситуаций, в которых конечная интегральная реакция зависит от одновременного присутствия цАМФ и Са2+, действующих вместе или последовательно:

1) равноправное партнерство, когда оба посредника необходимы для полного проявления биологического эффекта

2) тот или другой посредник играет главную роль, а другой лишь облегчает его роль

3) посредники действуют последовательно, т.е. высвобождение Са повышает продукцию цАМФ (активирует аденилатциклазу) и дальше они действуют вместе

4) двойной контроль является излишним

5) посредники являются антагонистами, т.е выступают в роли «сигнала выключения друг друга»

 

Гормон роста (соматотропин)

Как и каждый гормон аденогипофиза соматотропин синтезируется под действием рилизинг фактора (ГР-РФ). Стимуляторами выработки ГР-РФ являются тиреоидный гормоны и глюкокортикоиды. Главным ингибитором реактивности питуицитов по отношению к ГР-РФ является соматостатин. Он стимулируется соматомединами. То есть можно сказать что соматостатин действует по методу обратной связи.

ГР-РГ стимулирует как секрецию так и синтез СТГ. Этот эффект опосредуется связыванием ГР-РФ с рецепторами плазматической мембраны соматотрофов и активацией трех систем вторичных посредников. С их помощью происходит усиленный синтез мРНК СТГ. Этот эффект действия водорастворимого гормона на ядерный аппарат клетки объясняют фосфорилированием и дефосфорилированием определенной группы протеинкиназ, которые действуют на генетический аппарат клетки. На данный момент ни одна из этих протеинкиназ не идентифицирована.

СТГ не действует прямо на клетку. Он переносится кровью в печень где превращается в соматомедины. То что СТГ не действует прямо на гормон было доказано на опыте, когда изолированную хрящевую ткань перфузировали раствором, который содержал большое количество СТГ и не наблюдали никакого ее роста. При помещении ее в нормальную сыворотку крови ее клетки росли. Потом были найдены соматомедины, которые непосредственно вызывают эффект роста.

Клеточный механизм действия СТГ на хрящевую ткань связан с эффектами соматомедина. Хотя стимуляция роста и других тканей, таких как печень и мышцы, может опосредоваться аналогичным механизмом, in vitro показано и прямое действие СТГ на мышцу. Так, подобно инсулину СТГ вызывает независимое от синтеза белка усиление транспорта глюкозы. Спустя некоторое время после добавления СТГ мышца приобретает резистентность к действию инсулина, и в этот период усиливается транспорт аминокислот, зависящий от синтеза нового белка.

Действие СТГ на печень до сих пор недостаточно изучено. Гормон стимулирует синтез белка, РНК. Это в свою очередь ведет к увеличению количества полисом. Также в конце концов он стимулирует синтез ДНК. На данный момент неизвестно, как СТГ, имеющий рецепторы на мембране может вызывать эффекты похожие на действие стероидных гормонов. Можно предположить, что он вызывает такие эффекты вызывая синтез ферментов, отвечающих за синтез нуклеиновых кислот. Это также доказывает то, что жирорастворимые гормоны включают только определенные гены, а СТГ ведет к генерализованой реакции увеличения синтеза белка на включенных генах, что ведет к росту клетки, а не к ее дифференциации.

До сих пор не вполне ясно, какие эффекты вызывает непосредственно СТГ, а какие соматомедины. Известно точно, что соматомедины действуют непосредственно на хрящевую ткань, вызывая в хондробластах:

1) стимуляцию включения SO4 в протеогликаны

2) стимуляцию включения тимидина в ДНК

3) стимуляцию синтеза РНК

4) стимуляцию синтеза белка

Тиреоидные гормоны (Т3 – Т4)

Пептидергические нейроны в преоптической области гипоталамуса синтезируют и выделяют в воротную систему гипофиза тиреотропин-рилизинг гормон (ТРГ). ТРГ стимулирует выработку в клетках гипофиза тиреотропного гормона (ТТГ). ТТГ представляет собой гликопротеид с молекулярной массой 29000.

ТТГ может влиять на развитие тиреоидных фолликулярных клеток, предшествующих образованию самих фолликулов в щитовидной железе. Так, было показано, что тиреоидные клетки in vitro, диспергированные с помощью протеолитических ферментов, при добавлении в среду ТТГ вновь собираются в молекулы. Это показывает, что ТТГ способствует синтезу каких-то компонентов клеточной мембраны, необходимых для распознавания друг друга.

ТТГ-рецепторный комплекс, образующийся в результате связывания ТТГ, вызывает ответные биологические реакции с помощью не менее четырех внутриклеточных посредников: цАМФ, инозитолтрифосфата, диацилглицерола и комплекса Са2+-кальмодулин. Интересно, что активация аденилатциклазы в мембранах тиреоидных клеток под действием ТТГ в основном обуславливается ингибированием Gи-белка.

Под влиянием ТТГ в клетках тиреоидных фолликулов возникают глубокие морфологические изменения. Тиреоидная клетка в высокой степени полярна: на ее апикальной поверхности имеются многочисленные микроворсинки (увеличение площади), к которым прилегают запасы коллоида в фолликуле. Базальная поверхность клетки контактирует с кровью.

Коллоид представляет собой белковый раствор богатый на остаток аминокислоты тирозина. В ходе биохимических реакций фенольный гидроксид тирозина соединяется с фенолом другого тирозина и присоединяя к себе йод образуется тетрайодтиронин, связанный пептидными связями с остатками других аминокислот. Такие белки называются тиреоглобулинами.

NH

Пероксидаза

HO CH2 CH + I + I

I-трансфераза

C=O

 

I NH I NH

НО CH2 CH + HO CH2 CH

I I

C=O C=O

I I

NH

HO O CH2 CH + Аланин

C=O

I I тиреоглобулин Рис.3

Под действием ТТГ в клетку поступают ионы Са, которые связываясь с кальмодулином вызывают движение лизосом из базальной части клетки к апикальной. Здесь происходит слияние лизосомы с каплей коллоидного раствора и образующаяся в результате фаголизосома движется в обратном направлении. При этом имеющийся в ней набор гидролаз разщепляет пептидные связи и образуются тироксин и трийодтиронин, которые и попадают в кровь.

Второй стадией действия ТТГ-рецепторного комплекса является выработка тиреоглобулина. В данном случае эффект ТТГ на фолликулярную клетку похож на действие СТГ. В ходе усиления синтеза РНК, повышения проникновения глюкозы в клетку синтезируется I-содержащий белок тиреоглобулин.

Тиреоидные гормоны в крови

После того как протеаза тиреоглобулина высвобождает занесенные в фолликулярном коллоиде T4 и Т3 они выходят из клетки и попадают в кровоток, где избирательно связываются с одним из нескольких белков-переносчиков. Считается, что при попадении в клетку тиреоидные гормоны диссоциируют с белком переносчиком.

Биологическое действие тиреоидных гормонов

Недостаточность и избыток тиреоидных гормонов сказывается практически на любом процессе жизнедеятельности.

В целом, чем раньше возникает дефицит гормона, тем сильнее это сказывается на ЦНС. Если такой дефицит долгое время остается без изменений, то могут наступить необратимые нарушения ЦНС. Даже возникновение гормональной недостаточности у ранее здорового взрослого человека ведет к появлению тех же симптомов психической иннертности, апатии и сонливости, которые характерны для ребенка с кретинизмом. Больной тиреотоксикозом ¾ возбужденный, беспокойный, эмоционально лабильный. Больной гипотиреозом предпочитает теплую погоду и сильно страдает от холода; при гипертиреозе ситуация обратная. Он «чрезмерно» приспособлен к холоду и плохо переносит тепло. По существу в тепле у него не выключается механизм адаптации к холоду.

Нет такой системы органов, на которую не влиял бы дефицит или избыток тиреоидных гормонов. Поведенческие сдвиги, вызванные патологией щитовидной железы, отражают действие гормонов на ЦНС и нейромышечный аппарат.

При гипертиреозе наблюдается мышечная слабость, усиленная всасываемость глюкозы, повышение ХОК, увеличение основного объема. При гипотиреозе наоборот.

Клеточные механизмы действия тиреоидных гормонов

Механизм действия тиреоидных гормонов не укладывается в обычные схемы, разработанные для стероидных гормонов, аминов и пептидных гормонов. От аминов и пептидов тиреоидные гормоны отличаются своей растворимостью в липидах, чем напоминают стероидные гормоны.

Также необходимо проводить различие между ролью тиреоидных гормонов в процессе дифференцировки и их ролью в поддержании функций полностью дифференцированных клеток.