Молекулярные основы канцерогенеза

Разнообразные канцерогенные агенты, отличающиеся по механизмам своего действия, но приводят к одному и тому же результату — генетической перестройкеи следующей за ней опухолевой трансформаци.

В случае канцерогенеза под влиянием биологических факторов, в частности, некоторые вирусы (см. выше – онкогенные вирусы) уже содержат в своем генетическом материале т.н. онкогены, при интеграции в геном клетки эти гены запускают бесконтрольную пролиферацию и упрощение дифференцировки, т.е. опухолевую трансформацию.

При физическом и химическом канцерогенезе выделяют четыре класса генов являются мишенями этих канцерогенных агентов: протоонкогены, антионкогены, гены запускающие апоптоз и ответственные за репарацию ДНК. И изменения в этих 4 группах могут привести к трансформации клетки и последующей опухолевой прогрессии.

В геноме всех клеток организма человека имеются гены сходные по структуре с онкогенами вирусов – это т.н. протоонкогены.Протоонкогены — это собственные гены клеток, которые не­сут информацию о структуре белков, принимающих участие в регуля­ции клеточного деления. Они наиболее активны в период эмбрионального развития, когда необходимо в короткий срок нарастить большую клеточную массу, постепенно активность этих генов уменьшается (иногда подавляется) под влиянием контролирующих их антионкогенов.

Антионкогены — это клеточные гены, продукты которых вы­зывают подавление экспрессии протоонкогенов. На них падает функция контроля («тормозов») активности протоонкогенов.

Гены регуляторы апоптоза.Имеются активаторы и супрессорыапоптоза, их баланс решает «судьбу» клетки. В каждом организме образуются опухолевые клетки, но любая из них должна подвергнуться апоптозу.

Гены репарации ДНК - регулируют восстановление нормальной структуры ДНК, повреждённой в ходе пролиферации клеток или действия внешних (канцерогенных) агентов.

 

Причины трансформации клеток:

Причинами трансформации могут быть: избыточная активация протоонкогенов, подавление антионкогенов, нарушение апоптоза трансформированных клеток и нарушение репарации ДНК.

1. Активацияпротоонкогена:

а)амплификация генов (увеличение количества их копий), например имеет место при нейробластоме, раке молочной железы;

б)хромосомные мутации — транслокации, в результате протоонкогенможет начать контактировать с сильным энхенсерами (хроническиймиелолекоз – филадельфийская хромосома) или в результате транслокации «уходит» из-под контроля антионкогенов;

в)ДНК-вирусы могут содержать собственно онкогены, РНК - вирусные промоторыи усилители.

Т.о, проонкогены переходят в клеточныеонкогеныи клетка трансформируется в опухолевую.

2. Дерепрессия антионкогена.Делеция или мутации в них, приводящие к образованию неактивных продуктов, вызовет выход проонкогенов из-под контроля и неудержимое деление клетки.

3. Нарушение апоптоза.Гиперэкспрессия генов активирующих апоптоз или полное подавление блокирующих апоптоз приводит к тому, что трансформированная клетка не запускает апоптоз.

4. Потеря, мутации или наследственный дефект генов репарации ДНК приводят к накоплению мутаций в геноме и злокачественной трансформации клеток. Имеют место при синдроме Луи Бар, раке толстой кишки.