Анализ выживаемости

 

Проблема. Одной из сложных задач в лечении больных злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями кожи является решение вопроса о целесообразности применения специфической химиотерапии. В настоящее время растут требования к доказательствам эффективности лечения заболевания. Поэтому в качестве аргументов «за» и «против» при подборе конкретного метода терапии важно использовать не только сведения о его эффективности в достижении ремиссии, но и имеющуюся информацию о влиянии лечения на отдалённый прогноз заболевания, в том числе на общую выживаемость пациентов и выживаемость от конкретного заболевания. С целью изучения влияния цитостатической терапии на выживаемость больных ГМ было проведено ретроспективное статистическое исследование отдаленных результатов лечения при помощи анализа выживаемости методом Каплана–Мейера.

 

Анализ выживаемости - статистический анализ, разработанный для изучения, оценки и сравнения времени, прошедшего до наступления некоторого события (появления метастазов, выздоровления, гибели, обострения заболевания).

Выживаемость S(t) (Survive) – вероятность «прожить» время большее t с момента начала наблюдения.

Термин впервые был введен страховыми агентами, которые оценивали продолжительность жизни.

Если все наблюдения начались одновременно и закончились одновременно,то

 

Таким образом, выживаемость– это вероятность ненаступления события до некоторого момента времени.

События могут быть различные, не только нежелательные (гибель объекта), но и желательные – выздоровление, беременность при лечении от бесплодия, вступление в брак …

Свойства функции S(t)

S(t) =1, если t =0: в самом начале исследования ожидаемое событие не произошло ни у кого из наблюдаемых. Вероятность “дожития” до этого момента равна 1.

S(t) =0, если t =∞: в конце исследования событие произошло у всех наблюдаемых. Вероятность “дожития” до этого момента = 0.

График функции S(t) – кривая выживаемости отражает вероятность пережить любой из моментов времени t (рисунок 28). Время может измеряться в любых известных единицах (дни, месяцы и др).

 

 

Рисунок 28

 

График может быть крутым, тогда говорят, что выживаемость низкая, т.е. ожидаемое событие наступило быстро у всех испытуемых. График может быть пологим, тогда выживаемость – высокая, т.е. потребовалось много времени, чтобы ожидаемое событие наступило у всех испытуемых.

Кривая выживаемости используется, в частности, для определения медианы выживаемости и других процентилей времени жизни.

Время, до которого доживет половина испытуемых, называется медианой выживаемости (Ме). Если событие не наступило у половины испытуемых вообще, то медиану определить невозможно, тогда определяют, время, до которого “дожили” (т.е. событие не наступило) три четверти всех испытуемых (75%). При сравнении двух кривых и более, по медиане можно оценить выживаемость в разных группах.

Для построения кривой выживаемости необходимо одновременно начать наблюдение за всеми привлеченными к исследованию и всех «довести» до наступления события. Как правило, не все наблюдения начинаются одновременно, и не все заканчиваются одновременно, по разным причинам. Случается, что больной покидает больницу досрочно, или само исследование заканчивается до наступления события у данного конкретного участника, и мы не знаем, что с ним произошло в дальнейшем. Т.е. мы имеем дело с неполными (цензурированными) данными. Для построения кривой выживаемости по цензурированным данным используется метод Каплана-Майера.

Предварительно строится так называемая таблица времени жизни.

 

Момент времени	Количество наблюдаемых объектов к моменту времени t	Количество событий произошедших в момент времени t	Доля не достигших события в момент t	Выживаемость (кумулятивная доля)
t	ni	di		S(t)

 

Выживаемость рассчитывается как произведение по всем моментам времени, когда произошло хотя бы одно событие

 

Пример.У 10 больных лейкемией после лечения наступила ремиссия. Мы будем изучать продолжительность времени ремиссии, а событием (конечной точкой) будет рецидив. Пациенты по фамилии А,Б,В,Ж,З,Е,К достигли ремиссии на 1,1,2,6,6,8,12 месяцы исследования соответственно и у них случился рецидив через 7,12,7,8,9,6,2 месяца соответственно. Приведенные данные представлены на графике (рис.29А).     Рисунок 29   Пациенты Г, И достигли ремиссии на 3 и 8 месяце исследования, и по окончании исследования оставались в ремиссии и не дали рецидива. Пациент Д достиг ремиссии на 3 месяце и через 11 месяцев выписался (уехал), про него не известно, был ли рецидив. Всех их будем считать выбывшими. Начало горизонтальной линии обозначает начало ремиссии, закрашенный кружок на конце линии – время наступления рецидива. Если нет информации о времени наступления рецидива – кружок прозрачный. Представим данные таким образом, как будто ремиссия у всех началась одновременно в t =0 (рис. 29Б). Теперь на шкале времени не астрономические время, а время наблюдения. Такое представление данных облегчит нам дальнейшие расчеты. Результаты расчета выживаемости занесем в сводную таблицу. Первый рецидив наступил у пациента К через 2 месяца. Наблюдались в это время все 10 пациентов. Значит, вероятность рецидива через 2 месяца – d2/n2 =1/10=0,1. Соответственно, вероятность не наступления рецидива через 2 месяца:     Следующий рецидив случился на 6 месяце у пациента Е. К этому времени в ремиссии были 9 пациентов. Вероятность рецидива через 6 месяцев составляет - d6 /n6 = 1/9 = 0,111, а вероятность не наступления рецидива через 6 месяцев 1- 0,111=0,889 Теперь мы можем оценить вероятность прожить без рецидивов более 6 месяцев, то есть S(6). Прожить без рецидивов более 6 месяцев — это значит не иметь рецидив через 2 месяца и через 6 месяцев. То есть, по правилу умножения вероятностей: S(6) = 0,900 * 0,889 = 0,800.   Перейдем к следующему печальному событию. На 7 месяце рецидив случился сразу у 2 пациентов АиВ. К этому времени в ремиссии было 8 человек. Имеем И тогда S(7) = 0,900 * 0,889 * 0,750 = 0,600. На 8 месяце рецидив у пациента Ж. В ремиссии к этому времени 5 человек (у 4-х рецидив, 1 выбыл: 10 - 4- 1 = 5). S(8) = 0,900 * 0,889 * 0,750 * 0,800 = 0,480. В таблице расчет выживаемости приведен полностью.   Пациент Время Наблюдалось к моменту t Число рецидивов в момент t Доля переживших момент t без рецидива Выживаемость   t ni di S(t) К       0,900 0,900 Е       0,889 0,800 Аи В       0,750 0,600 И 7+ - -     Ж       0,800 0,480 З       0,750 0,360 Д 11 + - -     Б       0,500 0,180 Г 12+ - -       Теперь мы можем представить результаты исследования выживаемости в виде графика (рисунок 30). Точки на графике соответствуют моментам, когда рецидив случился хотя бы у одного из наблюдавшихся. Эти точки обычно соединяют ступенчатой линией.   Рисунок 30   В момент времени 0 выживаемость составляет 1,0, затем постепенно снижается. В данном случае рецидив был не у всех наблюдавшихся - поэтому нуля линия не достигает. Медиана выживаемости (Ме) равна 8 месяцам.

 

Вернемся к проблеме эффективности химиотерапии у больных с грибковым заболеванием кожи. Проведено исследование: I группа: 40 пациентов, получавших от 1 до 8 курсов специфической химиотерапии (преимущественно проспидином). II группа: 32 пациента, никогда не получавших цитостатики, у которых применялись различные комбинации витаминотерапии, гормонотерапии, иммуностимулирующей и лучевой терапии (рисунок 31).

 

 

Рисунок 31

 

Выживаемость пациентов с момента начала заболевания в группе II лучше, чем в группе I (рис. 31). Медиана выживаемости в группе I составила 24 года, в группе II медиана выживаемости не определяется, так как за время наблюдения за группой умерло менее половины наблюдаемых.

Заключение. Результаты нашего исследования позволяют сделать вывод о том, что цитостатическая терапия отрицательно повлияла на продолжительность жизни больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности в изученной группе. Проведенный ретроспективный анализ выживаемости выявил отчетливую закономерность во влиянии проводимой терапии на отдаленные результаты лечения и выживаемость пациентов, что может послужить достаточным базисом для выработки обоснованной тактики лечения больных изученной патологией.