Профилактика, диагностика и лечение неонатального герпеса

Этиология

Герпетическая инфекция - это группа инфекционных заболеваний, вызываемых вирусами семейства Herpesviridae. Однако термин «неонатальный герпес» употребляется только применительно к заболеваниям, вызванным вирусами простого герпеса (ВПГ) 1- и 2-го типов, которые от­носятся к подсемейству Alphaherpesviridae. Несмотря на то, что оба типа вируса могут приводить к формированию патологии плода и новорожден­ного, неонатальный герпес, чаще вызывается ВПГ 2-го типа. ВПГ-1 и ВПГ-2 имеют размер от 120 нм до 200 нм. Состоят из трех основных ком­понентов: нуклеоида, капсида и липидсодержащей оболочки. Геном пред­ставлен линейной двухнитчатой ДНК с достаточно большой молекуляр­ной массой и способен кодировать свыше 60 генных продуктов. В состав вирионов входят более 30 полипептидов.

Эпидемиология

ВПГ-инфекция имеет широкое распространение среди взрослых (ан­титела к ВПГ 1,2 выявляются с частотой от 7 до 40%. Наиболее часто ВПГ-1 является возбудителем лабиального герпеса, ВПГ-2 - возбудите­лем генитального герпеса. Клинические проявления генитального герпеса наблюдаются только у 5% инфицированных, в остальных случаях он про­текает субклинически или бессимптомно. В настоящее время во всех стра­нах отмечается рост герпетической инфекции, передаваемой половым пу­тем.

Наиболее высокий риск развития герпетической инфекции у новоро­жденного ребенка наблюдается в случаях проявления генитального герпе­са у беременной женщины незадолго до родов (в пределах 1 месяца).

Частота неонатального герпеса по разным данным составляет от 1:2500 до 1: 60000 живорожденных.

Патогенез

Плод и новорожденный ребенок могут приобрести герпетическую инфекцию в анте-, интра и неонатальном пе­риодах. Антенатальное инфицирование является причиной неонатального герпеса не более чем в 5% случаев. В 75-80% случаев заражение проис­ходит в процессе родов посредством контакта плода с выделениями ВПГ из половых путей матери. Не исключена возможность постнатального инфиЦирования при наличии у людей, ухаживающих за ребенком, герпе­тических проявлений на коже и слизистых оболочках.

Развитие вирусной инфекции идет по определенной схеме. По­сле адсорбции вируса на клетку-мишень происходит его освобождение от оболочек, и внутрь клетки, в ее ядро, проникает ДНК вируса, которая ин­дуцирует продукцию нуклеиновых кислот и протеинов «дочерних» ви­рионов. Синтез вирусных белков в клетке начинается через 2 час после заражения, максимальное их количество накапливается через 8 час. Вирионы появляются через 10-15 часов. Через 18 часов эти вновь образо­вавшиеся вирионы покидают клетку. При прохождении через ядерную мембрану в эндоплазматический ретикулум он приобретает гликопротеи-нолипидную оболочку. Вирион является инфекционной формой ВПГ, обнаруживаемой внеклеточно. В инфицированных клетках вирус образует внутриядерные включения, вызывает слияние клеток, оказывает выра­женное цитопатическое действие, проявляющееся в округлении и образо­вании многоядерных клеток. В процессе формирования латенции, прохо­дя путь от внешнего везикулярного элемента к нервным клеткам регионарного ганглия, герпесвирусы трансформируются в безоболочечные час­тицы и в таком виде длительное время персистируют в нервных клетках. Для ВПГ характерна пожизненная персистенция в виде двунитчатых кольцевых форм ДНК в нейронах чувствительных ганглиев и в коже (в возникновении рецидива заболевания наибольшее значение имеют виру­сы, сохраняющиеся в ганглиях).

Иммунный ответ при герпетической инфекции. В случае ин­фицирования герпесвирусами при нормально функционирующей иммун­ной системе запускаются последовательные неспецифические и специфи­ческие каскадные реакции, приводящие к формированию длительного иммунитета к конкретному типу вируса (иммунитет типоспецифичен). Формирование противогерпетического иммунитета у взрослых происхо­дит как при манифестном, так и при бессимптомном течении инфекции. При первом контакте антигена и ДНК герпесвируса с клетками иммунной системы здорового взрослого в течение 14-28 дней формируется первич­ный иммунный ответ. У новорожденных детей иммунный ответ на ВПГ может быть замедлен или нарушен. Несмотря на то, что антитела к вирусу простого герпеса с высокой частотой выявляются у новорожденных детей, в большинстве случаев они являются отражением наличия инфекции у матери, а не у новорожденного ребенка. В то же время у новорожденных с диссеминированной инфекци­ей специфические антитела в первую неделю заболевания часто отсутст­вуют.

Клиническая картина

Выделяют три клинических формы неонатального герпеса.

Локализованная форма с поражением кожи и слизистых рта и глаз встречается у 20-40% больных неонатальным герпесом и характе­ризуется наличием единичных или множественных везикулярных элемен­тов на различных участках тела при отсутствии признаков системной вос­палительной реакции.

В типичных случаях — это сгруппированные полусферической фор­мы пузырьки размером 1,5-2 мм на фоне эритемы и отека. Чаще всего они появляются на 5-14 дни жизни. (При антенатальной инфекции эти эле­менты могут быть выявлены при рождении). При их разрыве образуются эрозии с гладким дном. На месте эрозий остается постепенно исчезающая эритема с буроватым оттенком и может быть нестойкая пигментация. В среднем процесс заживления длится 10-14 дней. Герпетические пораже­ния глаз проявляются в виде кератоконъюнктивита, увеита, хориоретинита, дисплазии ретины. Осложнениями герпетической инфекции глаза яв­ляется язва роговицы, атрофия зрительного нерва, слепота.

При отсутствии специфического лечения у 50-70% новорожденных локализованная кожная форма может привести к генерализации процесса или поражению ЦНС.

Локализованная кожная форма часто имеет рецидивирующее течение на 1-м году жизни.

Генерализованная форма составляет от 20 до 50% случаев не­онатального герпеса. Начало болезни обычно проявляется на 5-10 день жизни, однако возможно более раннее проявление. Клинические симпто­мы неспецифичны и напоминают неонатальный сепсис: отмечается про­грессирующее ухудшение клинического состояния ребенка (вялое соса­ние, срыгивания, повышение или снижение температуры тела, апноэ) вы­раженное нарушение микроциркуляции. Характерным является вовлече­ние в патологический процесс печени и надпочечников. Наблюдается увеличение селезенки, гипогликемия, гипербилирубинемия, ДВС. У 50-65% больных отмечаются симптомы герпетического менингоэнцефалита. Специфические высыпания на коже и слизистых появляются на 2-8 дни от начала заболевания, однако у 20% новорожденных с генерализованной формой, кожных элементов не выявляется.

Герпетическое поражение ЦНС (менингоэнцефалит, энцефа­лит) составляет около 30% случаев. Развитие клинических симптомов за­болевания в большинстве случаев наблюдается на 2-3 неделе жизни. За­болевание начинается с подъема температуры, вялости, чередующейся с эпизодами повышенной возбудимости, тремором, снижением аппетита, вслед за которыми быстро развиваются плохо купирующиеся фокальные или генерализованные судороги. Ликвор в начале может быть нормаль­ным, затем обнаруживается увеличение содержания белка и цитоз, лимфоцитарный или смешанный. У 40-60% больных отсутствуют специфи­ческие герпетические высыпания на коже и слизистых.

Методы диагностики

Важное значение имеет оценка специфического анамнеза ма­тери.

Клинический осмотр больного с использованием клиниче­ских лабораторных и инструментальных методов.

• У детей, родившихся от матерей с острым или рецидивирующим генитальным герпесом, осмотр кожи и слизистых оболочек необходимо проводить с особой тщательностью с целью раннего выявления герпе­тических элементов.

• При возникновении у новорожденного судорог неясной этиологии по­казано проведение люмбальной пункции. При герпетическом менингоэнцефапите в ликворе отмечаются высокая концентрация белка и лимфоцитоз/моноцитоз.

• При возникновении у новорожденного клиники сепсиса, при котором не удается добиться эффекта от целенаправленной антибактериальной терапии, необходимо проводить лабораторное исследование на гер­пес.

• Дополнительные клинико-лабораторные и клинико-инструментальные методы (клинические и биохимические анализы крови и мочи, нейросонография, компьютерная томография головного мозга и др.) позволяют оценить состояние отдельных органов и степень их вовле­чения в патологический процесс.

Герпетическая этиология заболевания должна быть под­тверждена специальными лабораторными методами.

Среди лабораторных методов «золотым стандартом» является выде­ление вируса из крови, ликвора, содержимого везикул в культуре тканей (чувствительность 80-100%, специфичность 100%). Длительность анализа не менее 5 дней.

Для подтверждения герпетической этиологии поражения кожи содер­жимое везикул или соскоба с эрозированных или подозрительных участков кожи можно исследовать прямым иммунофлюоресцентным методом для обнаружения антигена вируса простого герпеса. Для подтверждения герпетической этиологии генерапизованной ин­фекции и менингоэнцефалита можно использовать обнаружение генома вируса в крови и ликворе методом полимеразной цепной реак­ции (ПЦР). Чувствительность метода составляет 95%, специфичность 90-100%, время анализа 1-2 дня. Однако неправильная техника забо­ра, нарушение условий хранения и транспортировки биологического материала в лабораторию отрицательно влияют на клиническую ин­формативность метода.

Уровень противогерпетических антител в сыворотке крови ребенка, относящихся к IgG, в неонатальном периоде не имеет диагностиче­ского значения. Обнаружение специфических антител, относящихся к IgМ, свидетельствует о наличие герпетической инфекции у новорож­денного, однако их появление в сыворотке крови нередко отстает от клинических проявлений заболевания.

Определение уровня противогерпетических антител у матери не имеет диагностического значения для новорожденного.

Лечение

При всех формах неонатальной герпетической инфекции показана специфическая противовирусная терапия, поскольку локализованная форма может предшествовать генерализации инфекции. Благоприятный исход заболевания обеспечивается ранним назначени­ем противовирусной терапии.

Независимо от формы инфекции применяют ацикловир в дозе 60 мг/кг/сут, разделенной на 3 введения путем медленной (в течение 1 часа) внутривенной инфузии (по 20 мг/кг каждые 8 часов). Энтеральное введение ациюювира у новорожденных детей может быть недос­таточно эффективным.

Длительность лечения ацикловира зависит от формы неонатального герпеса: локализованная форма требует лечения в течение 10-14 дней, генерализованная форма и менингоэнцефалит - не менее 21 дня.

Вопрос о необходимости и целесообразности лечения неонатального герпеса интерферонами, иммуномодуляторами и иммуноглобулинами требует дальнейшего обсуждения.

Поддержание жизненно важных функций организма ребенка при ге­нерапизованной форме неонатального герпеса проводится в соответ­ствии с общими принципами интенсивной терапии. Важное место в лечении герпетического менингоэнцефалита занимает адекватная противосудорожная терапия.

Прекращать вскармливание грудным молоком не имеет смысла, так как даже при первичной инфекции у матери проникновение ВПГ в молоко маловероятно. Исключение составляют случаи, когда у матери герпетические высыпания располагаются на груди.

Профилактика

В профилактике неонатального герпеса существенная роль принад­лежит выявлению беременных высокого риска вертикальной передачи инфекции, их лечению и методам родоразрешения.

Выявление беременных высокого риска включает:

· вирусологическое подтверждение герпесподобных генитальных по­ражений у всех женщин, планирующих беременность, а также у их партнеров;

· тщательный сбор анамнеза с целью выявления эпизодов генитального

герпеса у всех беременных и их партнеров;

· тщательное клиническое обследование родовых путей, промежности и вульвы перед началом родов для выявления возможных очагов гер­песа.

Ведение беременности и родов должно основываться на клини­ческих принципах и анамнезе:

· у женщин с первичным клиническим эпизодом герпеса менее чем за 6 недель до родов необходимо плановое кесарево сечение;

· если первичный клинический эпизод имел место более чем за 6 не­дель до родов, возможно родоразрешение через естественные родовые пути; для снижения риска обострения заболевания к моменту родов в таких ситуациях целесообразно применение ацикловира в супрессивных дозах с 36 недели беременности;

· диссеменированная и тяжелая первичная материнская инфекция тре­буют терапии ацикловиром вне зависимости от срока беременности;

Вопрос о проведении кесарева сечения при обострении хрониче­ской ВПГ-инфекции должен решаться индивидуально. Противовирусная профилактика не рекомендуется.

При наличии проявлений генитапьного герпеса у матери и родов естественным путем, новорожденные подлежат дополнительному обсле­дованию и проведению профилактической терапии ацикловиром. При по­лучении отрицательного результата лабораторного обследования на гер­пес и отсутствии клинических проявлений заболевания противовирусная терапия прекращается.

Исходы неонатального герпеса

При раннем назначении антивирусной терапии летальность при генерализованных формах инфекции составляет менее 50% (тогда как при отсутствии специфического лечения - 90%); при менингоэнцефалитах -14%, частота неврологических осложнений составляет от 10 до 43%, ре­цидивы кожных проявлений в первые 6 месяцев наблюдаются у 46% де­тей.