Концентрация М-нитрозаминов в сигаретном дыме (нг/сигарету)

*) последние четыре в списке являются табакоспецифичными М-нитрозосоединениями

Катализаторами эндогенного образования нитрозаминов служат тиоцианаты, формальдегид, нитрозофенолы, галловая кислота, а ингибиторами — антиоксиданты, аскорбиновая кислота, витамины А и Е и др. Синтез нитрозаминов в организме человека можно считать твердо установленным. Например, исследования на добровольцах показали, что через два часа после завтрака, состоящего из жареного бэкона, хлеба, шпината и томатов в крови обнаруживались НДМА и НДЭА в концентрациях 4,4 и 2,6 мкг/мл, соответственно. Вполне вероятно, что для человека именно эндогенный синтез нитрозосоединений является основным их источником.

О токсичности нитрозаминов для человека известно еще с 1937 года. Эти агенты обладают широким спектром биологических эффектов, однако главным и, очевидно, наиболее опасным их свойством, является способность вызывать опухоли. История открытия канцерогенности нитрозосоединений началась, когда на норковых фермах

Норвегии и Англии наблюдался массовый падеж животных. Причиной оказалась добавляемая в корм селедочная мука, при приготовлении которой образуются нитрозамины, идентифицированные позже физико-химическими методами. Установлено, что из 332 разных нитрозосоединений, изученных к концу прошедшего десятилетия, 290 (87%) оказались способными вызывать опухоли в эксперименте на животных. Обзор литературы показал, что у всех 40 видов животных (принадлежащих к 37 родам, 26 семействам, 18 отрядам и 6 классам), на которых испытывалось канцерогенное действие нитрозаминов, возникали злокачественные новообразования. Эксперты МАИР неоднократно рассматривали вопрос о канцерогенности нитрозаминов для человека. Поскольку убедительных доказательств, говорящих об онкогенной опасности этих соединений в эпидемиологических наблюдениях получено до сего времени не было, то два агента из этого класса — НДМА и НДЭА отнесены к группе 2А, т.е. к факторам, обладающим весьма высокой вероятностью вызвать опухоли у людей. Однако, принимая во внимание, что ни один из испытанных видов животных (от моллюсков до человекообразных обезьян) не оказался резистентным к канцерогенному действию нитрозосоединений, трудно представить себе, что человек представляет собой исключение в животном мире. Кроме того, следует учесть и аналогию метаболизма НДМА в опытах in vitro с использованием тканей и клеток человека и животных, а также сведения о механизмах действия нитрозаминов. Выявлено, что для проявления токсических, мутагенных и опухолеродных свойств, нитрозосоединения нуждаются в их активации в организме. Подобная активация происходит с помощью микросомных ферментов, которая наблюдается в печени и в других органах, где возникают позже опухоли. Метаболиты нитрозаминов превращаются в чрезвычайно реактивные электрофильные соединения (в частности, карбониевые ионы), которые реагируют с клеточными макромолекулами (прежде всего, с ДНК) и их алкилируют, что и приводит к образованию опухолей.

В целом, даже относя нитрозосоединения к группе 2А, эксперты МАИР неоднократно подчеркивали, что наиболее распространенные НДМА и НДЭА целесообразно рассматривать как практически канцерогенные для человека, т.е. как факторы группы 1.

Нитрозосоединения оказывают также и трансплацентарное действие и при попадании в организм беременных самок вызывает токсический эффект на эмбрионов, что приводит к развитию уродств и/или опухолей у потомства. Более того, фундаментальными исследованиями Н.П.Напалкова и В.А.Александрова было показано, что трансплацентарное воздействие нитрозаминов на плод может резко повысить чувствительность потомства к последующим контактам с бластомогенными веществами. Этими же авторами установлено, что эмбрион наиболее чувствителен к летальному воздействию нитрозосоединений в первые дни беременности, к канцерогенному — на стадии гистогенеза, и тератогенному — на стадии органогенеза. При экстраполяции этих наблюдений на человека, исследователи пришли к заключению, что наибольший риск эмбриотоксического действия падает на 1-ю и 3—6-ю недели беременности, тератогенного — на 2—8-ю, а канцерогенный — на период позже шести недель беременности; это нашло подтверждение при анализе имевших место воздействия тератогенного талидомида и канцерогенного диэтилстильбестрола. И еще один важный аспект: действие N-нитрозосоединений представляет канцерогенную опасность не только для потомства первого поколения, но и последующих.

Нитрозосоединения вызывают разнообразные мутагенные эффекты. Они способны вызывать у различных биологических объектов генные мутации и хромосомные изменения in vitro и in vivo — у бактерий, грибов и дрожжей, а также на клетках животных и человека, эмбриональных тканей и т.д. Кроме перечисленных выше мутагенных, тератогенных и канцерогенных эффектов, они обладают также и выраженными токсическими свойствами. Нитрозамины, вызывая повреждение эндоплазматического ретикулума клеток, выражение ингибируют синтез белка в печени, что и определяет их гепатотоксичность. Установлено и иммунодепрессивное влияние М-нитрозосоединений на специфические и неспецифические иммунные системы организма.

В заключении этого раздела необходимо упомянуть и еще об одном важном экологическом аспекте обсуждаемого вопроса — возможности нитрозирования. Частично об этом шла речь выше, однако следует указать на реальность нитрозирования пестицидов. Согласно данным Национальной Академии наук США, список наиболее легко нитрозируемых (а это происходит в почве и/или организме при взаимодействии с нитритами и обычно в кислой среде) включает такие известные пестициды как: диалкилтиокарбаматы, тиокарбомаилдисуль-фиды, соли феноксиуксусной кислоты, производные морфолина, замещенные динитроанилины и другие. При этом образуются различные нитрозопроизводные, в том числе и такие как НДМА и НДЭА. Например, тирам, цирам и диаминозид образуют 5,7; 2,0; 1,4% НДМА, соответственно, что во многом обусловлено количеством вступающих в реакцию нитритов. Нитрозированию под влиянием нитритов и окислов азота могут подвергаться также и лекарства, содержащие амины, амиды, гидразины, карбаматы. Например, аминофеназон, окси-тетрациклин, метапирилен и аспирин образуют НДМА, лукантон и кви-накрин — НДЭА, а дисульфирам, пиперазин и никетамид — нитрозопи-перазин и НДЭА. Ранее мы указывали и на наличие в табачном дыме нитрозосоединений, которые могут быть в табаке не только в результате загрязнений плантаций табака нитрозируемыми пестицидами или нитритами-нитратами в результате использования минеральных удобрений, но и при эндогенном нитрозировании в процессе курения.

Как справедливо пишет Б.Л.Рубенчик: "Образование в природе канцерогенных нитрозосоединений можно рассматривать как своеобразный экологический феномен, при котором антропогенные воздействия на биосферу приводят к экзо- и эндогенному синтезу канцерогенов и возникновению связанных с ними онкологических заболеваний.... источники образования нитрозосоединений в различных природных средах в основном оказываются одними и теми же. Причем, если возможность перераспределения нитрозаминов между ними минимальна, то перенос предшественников практически не ограничен. Поэтому концентрация нитрозосоединений в отличие от других канцерогенов... зависит не столько от их проникновения в различные объекты окружающей среды и распада, сколько от синтеза из предшественников. Эта экологическая особенность нитрозосоединений делает их особенно опасными для животного организма, где относительно легко осуществляется их синтез."