Рассеянный склероз и подобные ему заболевания
рассеянный склероз и подобные ему заболевания синдром Лея (Leigh) или подострая некротизирующая энцефаломиопатия: После начала нормального постнатального развития организма болезнь обычно развивается в конце первого года жизни, но иногда проявляется у взрослых. Болезнь сопровождается быстрой потерей функций организма и характеризуется судорогами, нарушенным состоянием сознания, деменцией, остановкой дыхания «Нейропатия, атаксия, retinitis pigmentos и птоз»:прогрессирующие симптомы нейропатии, атаксии, тунельное зрение и потеря зрения, птоз, деменция; Митохондриальная нейрогастроинтенстинальная энцефалопатия: гастроинтестинальная псевдообструкция и кахексией, нейропатия, энцефалопатия с изменениями белого вещества головного мозга Эпидемиология Изначально мутации мтДНК считались крайне редкими, однако исследование 3000 здоровых новорожденных на 10 наиболее известных патогенных мутаций, проведённое в 2008 году, выявило таковые у одного человека из 200.[3] «Горячей точкой» в мтДНК оказалась позиция 3243, здесь часто происходит замена A-G, изменяющая функционирование гена MT-TL1. Лечение В настоящее время лечение митохондриальных заболеваний находится в стадии разработки, но распространённым терапевтическим методом служит симптоматическая профилактика с помощью витаминов [4]. Также в качестве одного из методов применяются пируваты [5]. Поскольку в сперматозоиде, который вносит половину хромосом будущего организма, содержится мало митохондрий, митохондриальная наследственность определяется, в основном, митохондриями яйцеклетки. Сейчас проводятся экспериментальные работы по экстракорпоральному (in vitro) оплодотворению с использованием переноса ядра оплодотворённой яйцеклетки в безъядерную цитоплазму другой яйцеклетки с нормально функционирующими митохондриями (замена ядра). Митохондриальные болезни Гетерогенная группа заболеваний, обусловленных генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий и нарушением тканевого дыхания. Для постановки диагноза митохондриального заболевания важен комплексный генеалогический, клинический, биохимический, морфологический и генетический анализ. Основным биохимическим признаком митохондриальной патологии является развитие лактат-ацидоза, обычно выявляется гиперлактатацидемия в сочетании с гиперпируватацидемией. Отмечается стабильное повышение концентрации молочной и пировиноградной кислот в цереброспинальной жидкости. Диагностика митохондриальных нарушений в первые годы жизни
Пероксисомы – клеточные органеллы, в которых осуществляются окисление жирных кислот с длинной цепью, синтез желчных кислот, холестерина, а также эфиросодержащих липидов, участвующих в построении миелиновой оболочки нервных волокон, метаболизме фетановой кислоты и т.д.
Пероксисомы окружены только одной мембраной и не содержат ДНК и рибосом, хотя, как считают, они, подобно митохондриям, являются самовоспроизводящимися органеллами, возникая из предсуществовавших и формируясь путем роста и деления.
Пероксисомы есть во всех эукариотических клетках, их функции сильно различаются в клетках разных типов.
Пероксисомы являются главным источником по крайней мере трех окислительных ферментов - оксидазы D-аминокислот, уратоксидазы и каталазы. Подобно митохондрии, пероксисома - это один из главных центров утилизации кислорода в клетке.
Пероксисомы получили такое название благодаря тому, что обычно в их состав входит один или более ферментов, использующих молекулярный кислород для отщепления атомов водорода от некоторых органических субстратов (R) в окислительной реакции с образованием перекиси водорода (H2O2):
RH2 + O2 --> R + H2O2
Каталаза использует H2O2, образованную другими ферментами в пероксисоме, для окисления множества субстратов - например, фенолов, мурвьиной кислоты, формальдегида и спирта - с помощью "окислительной реакции":
H2O2 + R`H2 --> R`+ 2H2O
Этот тип окислительных реакций особенно важен в клетках печени и почек, пероксисомы которых обезвреживают множество ядовитых веществ, попадающих в кровоток. Почти половина этанола, который мы выпиваем, окисляется до ацетальдегида этим способом. Кроме того, когда в клетке накапливается излишек H2O2, каталаза превращает ее в H2O (2H2O2 --> 2H2O +O2).
Из всех белков пероксисом лучше всего изучена каталаза.
Пероксисомы, по-видимому, содержат один уникальный белок, расположенный на обращенной к цитозолю поверхности их мембраны, который работает в качестве рецептора, распознающего сигнал на вносимом белке. Таким образом этот рецептор позволяет вносить внутрь пероксисомы все белки, включая и сам рецептор, путем избирательного транспорта из цитозоля. Пероксисомные болезни - группа наследственных заболеваний, связанных с нарушением функционирования пероксисом - клеточных органелл, в которых осуществляются окисление жирных кислот с длинной цепью, синтез желчных кислот, холестерина, а также эфиросодержащих липидов, участвующих в построении миелиновой оболочки нервных волокон, метаболизме фетановой кислоты и т.д.
К этой группе относятся синдром Цельвегера, ризомелическая точечная остеохондродисплазия, неонатальная адренолейкодистрофия, болезнь Рефсума (младенческая форма), акаталазия и др. К концу 90-х описано 18 нозологических форм. Основное патологическое звено при всех пероксисомных болезнях локализовано в пероксисомах в виде биохимических нарушений, обусловленных генными мутациями. Биохимическая сущность многих пероксисомных болезней уже раскрыта на уровне мутантных ферментов. Клинически болезни проявляются · в виде множественных врожденных пороков развития, в целом сходных при разных нозологических формах (множественные черепно-лицевые дизморфии, · катаракта, · кожные складки на шее, · почечные кисты и др.). Пероксисомные болезни являются примером наследственных болезней обмена, при которых множественные пороки развития объясняются молекулярным дефектом.
Различают 3 группы пероксисомных болезней:
1) генерализованные с измененным числом пероксисом (пример - синдром Цельвегера);
2) с неизмененным числом пероксисом и нарушением нескольких биохимических функций (пример - Цельвегер-подобный синдром);
3) с неизмененным числом пероксисом и нарушением единственной биохимической функции (пример - болезнь Рефсума).
Диагностика пероксисомных заболеваний основана на анализе комплекса следующих клинико-лабораторных показателей · Черепно-лицевые аномалии · Неврологические симптомы: 1. Мышечная гипотония 2. Судорожный синдром 3. Задержка психомоторного развития · Патология органов зрения 1. Нарушение пигментации сетчатки 2. Бледность дисков зрительных нервов · Аномалии скелета 1. Укорочение конечностей за счет проксимального отдела (ризомелический тип) · Высокий уровень в крови жирных кислот с длинной углеводной цепью · Выраженная почечная экскреция среднецепочечных дикарбоновых кислот · Высокая активность каталаз · Повышение количества фитановой кислоты или пипеколовой кислоты в сыворотке крови и моче, тригидрохолестановой и дигидрохолестановой кислот в крови · Определяют уровень плазмалогенов в эритроцитах, фибробластах и лейкоцитах
Цереброгепаторенальный синдром Целльвегера Заболевание раннего детского возраста, наследующееся по аутосомно-рецессивному типу и проявляющееся мышечной гипотонией, нарушением моторики, арефлексией, кардиомиопатией, задержкой психического развития, судорогами, фиброзом печени и кистозом почек. Характерны черепно-лицевые дизморфии, атрофии зрительных нервов, помутнение хрусталика и роговицы, глаукома. С первых месяцев жизни выявляется выраженная задержка психомоторного развития. В клетках отмечается повышение количества жирных кислот с длинной углеводной цепью.
Адренолдейкодистрофия При заболевании страдает белое вещество мозга. Х-сцепленная адренолейкодистрофия (классическая) Болеют обычно мальчики Первые симптомы обнаруживаются в возрасте 5-12 лет жизни (нарушение поведения, недостаток внимания, снижение памяти) По мере прогрессирования присоединяются деменция, потеря зрения из-за атрофии зрительных нервов, пирамидные нарушения. Отмечаются бульбарные и псевдобульбарные расстройства, сенсорная глухота. Появляются признаки адреналовой недостаточности (общая слабость, рвота, гиперпигментация кожи. В ликворе повышено содержание иммуноглобулинов G. Инфантильная адренолейкодистрофия Проявляется в периоде новорожденности или в первые два года жизни и характеризуется выраженными мышечной гипотонией, судорогами, задержкой психомоторного развития и увеличением размеров печени. По мере прогрессирования заболевания присоединяется глухота и снижение зрения (пигментный ретинит) Отмечается атрофия надпочечников и поликистоз почек.
Болезнь Рефсума Взрослый тип (наследственная полиневротическая атаксия) Заболевание развивается в подростковом в результате накопления в организме фитановой кислоты. Поражение периферической нервной системы (полиневропатии) Мозжечковая атаксия Нарушение зрения (пигментная дистрофия сетчатки) Костные деформации, изменения кожи по типу ихтиоза и поражения сердца с развитием кардиомиопатий Инфантильный тип Заболевание проявляется до 10 лет жизни. Выраженные черепно-лицевые аномалии Мышечная гипотония Пигментный ретинит Нейросенсорная глухота Грубая задержка психомоторного развития Судороги Гепатомегалия с нарушением функции печени
Ризомелическая точечная хондродисплазия Врожденное симметричное укорочение проксимальных отделов плечевых и бедренных костей Черепно-лицевые аномалии Низкий рост Олигофрения Ихтиоз Катаракта Продолжительность жизни не превышает нескольких лет
Амавроз Лебера Пероксисомное заболевание с преимущественным поражением органа зрения Центральная скотома Атрофия зрительных нервов Гепатомегалия Мышечная гипотония Задержка психомоторного развития
Гиперпипеколовая ацидемия Повышение пипеколовой кислоты в жидких средах организма в сочетании с микроаномалиями развития, нарушением пигментации сетчатки, бледностью дисков зрительных нервов, мышечной гипотонией и прогрессирующей неврологической симптоматикой (судороги и задержка психомоторного развития) Часто выявляется гепатомегалия и фиброз печени. Больные погибают в первые годы жизни
Синдром псевдо-Целльвегера В отличие от синдрома Целльвегера, при данном заболевании отсутствуют выраженные черепно-лицевые дизморфии и глазные симптомы (нарушение пигментации сетчатки и бледность дисков зрительных нервов). Выявляется врожденный порок сердца (обычно дефект межжелудочкеовой перегородки), отсутствующий при синдроме Целльвегера.
Первичная гипероксалурия первого типа Аутосомно-рецессивный тип наследования Рецидивирующий оксалатно-кальциевый нефролитиаз и нефрокальциноз Хроническая почечная недостаточность Кальцификаты в почках, сердце и суставах
Лизосомные болезни накопления
Обширный класс наследственных болезней обмена, мало известных отечественным педиатрам, - лизосомные болезни накопления (ЛБН) - включает около 40 нозологических единиц. Сроки манифестации и тяжесть ЛБН варьируют, что определяется генетической гетерогенностью, физиологической значимостью пораженного мутацией метаболического пути, тканью-мишенью, в которой мутантный белок функционирует. При наличии выраженного клинического полиморфизма (инфантильные, ювенильные, взрослые формы) все ЛБН характеризуются прогредиентным течением и в большинстве своем приводят к ранней инвалидизации и преждевременной смерти (начиная с неонатального периода и старше). Лишь немногие формы ЛБН характеризуются близкой к норме продолжительностью жизни. Молекулярные механизмы этиопатогенеза ЛБН сходны. Все они обусловлены мутациями структурных генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза таких макромолекул клетки, как гликозаминогликаны, гликолипиды, гликопротеины. Мутации соответствующих генов могут нарушать синтез, созревание или транспорт самих лизосомных ферментов, белков-активаторов, солюбилизирующих нерастворимые субстраты (гликолипиды), белка, стабилизирующего некоторые лизосомные ферменты, белков, контролирующих транспорт субстратов, подлежащих гидролизу. Патогенетическим следствием мутаций является внутрилизосомное накопление негидролизованного субстрата блокированной ферментной реакции. Это сопровождается увеличением числа лизосом в клетках тканей-мишеней (морфологически выявляются «пенистые» клетки), нарушением нормального функционирования клеток и клеточной гибелью. Чем сильнее нарушена мутацией функция фермента, тем быстрее наступает гибель клеток в тканях-мишенях, тем быстрее прогрессирует заболевание (инфантильные формы). Тип наследования большинства ЛБН -аутосомно-рецессивный, только болезнь Фабри и болезнь Хантера наследуются по Х-сцепленному рецессивному типу. На фоне выдающихся успехов последнего десятилетия в области лечения многих групп наследственных болезней обмена успехи в каузальной терапии ЛБН выглядят пока достаточно скромно. Это - пересадка костного мозга при единичных нозологических формах, которые не сопровождаются поражением ЦНС, и заместительная ферментотерапия болезни Гоше, тип 1. Очевидно, что в течение ближайших 10 лет методы заместительной ферментотерапии будут разработаны для всех ЛБН, не сопровождающихся поражением ЦНС, и менее определенными являются перспективы генотерапии. Однако существующие и разрабатываемые методы каузальной терапии ЛБН вряд ли будут доступны российским больным в течение ближайшего будущего. Главную роль в борьбе с этими тяжелыми инвалидизирующими расстройствами в России, как и многих других странах, играют методы профилактики. Начиная с 1982 г. в Медико-генетическом научном центре РАМН на базе кооперации с медико-генетическими консультациями страны функционирует программа диагностики и профилактики ЛБЫ. В ходе ее реализации осуществлена точная постнатальная диагностика 25 ЛБН у 445 больных из 404 семей и пренатальная диагностика у 107 плодов в 84 отягощенных семьях.
|
