Серии случаев и описания случаев

В исследованиях, получивших название серии случаев (описание оп-

ределенной серии больных) и описания случаев (описание отдельных

больных), группа сравнения отсутствует, поэтому рассуждения об оди-

наковом или различном прогнозе теряют всякий смысл. Хотя в ходе та-

кого описательного исследования иногда можно прийти к выводу, дик-

тующему незамедлительное изменение тактики врача (как, например,

произошло при выявлении зависимости между приемом талидомида во

время беременности и появлением на свет детей с врожденными анома-

лиями [26]), следует помнить, что при низкой достоверности результа-

тов исследования последствия таких изменений могут оказаться неже-

лательными. Так, после появления сообщений о тератогенном действии

препарата бендектина (комбинация доксиламина, пиридоксина и ди-

цикломина, применяемая в качестве противорвотного средства при бе-

ременности) фирма-производитель отозвала его с фармацевтического

рынка [27]. Впоследствии в ряде сравнительных испытаний была под-

тверждена относительная безопасность этого препарата, однако из-за

распространившегося отрицательного к нему отношения возобновить

продажи не удалось. Таким образом, многие беременные, которым по

тем или иным причинам показан прием бендектина, фактически лиши-

лись возможности получать симптоматическую терапию.

В целом на основании описания клинических случаев врачи не долж-

ны делать выводы о причинно-следственных связях; такие данные ско-

рее интересны для контролирующих органов и исследователей, посколь-

ку могут выявить вопросы, требующие дальнейшего изучения.

Структура исследований: заключение

При решении вопроса о степени риска (как и при решении вопроса

об эффективности лечебного вмешательства) врач должен сначала ис-

кать материалы РКИ. Часто такой поиск оказывается безрезультатным,

и врач вынужден обращаться к исследованиям с иной структурой. Од-

нако, какой бы ни была эта структура, следует внимательно изучить ин-

формацию о контрольной группе, прежде чем делать окончательный

вывод о предполагаемом вредном воздействии. В РКИ и когортных ис-

следованиях исходный риск развития изучаемого клинического исхода

в группах сравнения должен быть одинаковым; в противном случае долж-

ны быть использованы соответствующие статистические методы кор-

рекции данных. В исследованиях случай—контроль основная и кон-

трольная группы также должны быть сходными по характеристикам,

которые могут повлиять на клинический исход (за исключением изу-

чаемого фактора). Если же полного сходства между группами добиться

не удалось, исследователям следует применять специальные статисти-

ческие методы коррекции результатов. Даже в том случае, когда иссле-

дователи приняли все меры, чтобы свести к минимуму вероятность воз-

никновения систематических ошибок, врач должен помнить, что в об-

сервационных исследованиях какие-то неучтенные различия между

группами всегда могут снизить достоверность результатов [29]. Посколь-

ку в реальной клинической практике применение того или иного мето-

да лечения основывается не только на доказательной информации, но

также на представлениях врача, жизненных ценностях и предпочтениях

больного, в нерандомизированных исследованиях выраженность неже-

лательных воздействий в разных группах скорее всего будет различаться

(т.е. не исключена вероятность систематической ошибки, связанной с

назначением препаратов с учетом прогноза).

ИСПОЛЬЗОВАЛИСЬ ЛИ В ОСНОВНОЙ И КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППАХ ОДИНАКОВЫЕ

МЕТОДЫ ДЛЯ ОЦЕНКИ ВЛИЯНИЯ ИЗУЧАЕМОГО ФАКТОРА РИСКА?

При проведении исследований случай—контроль главная задача за-

ключается в подтверждении воздействия изучаемого фактора риска.

Например, вероятность положительного ответа на вопрос о предшест-

вующем контакте с растворителями у больных лейкозом выше, чем у лиц

в контрольной группе, отчасти из-за повышенной заинтересованности

опрашиваемого (систематическая ошибка, связанная с влиянием клини-

ческого исхода на воспоминания о воздействии), отчасти из-за большей

настойчивости лица, ведущего опрос (систематическая ошибка, связан-

ная с более тщательным опросом участников одной из сравниваемых групп).

Анализируя результаты исследования случай—контроль, необходимо

обращать внимание на то, пытались ли исследователи свести к миниму-

му вероятность возникновения таких систематических ошибок (напри-

мер, применялся ли слепой метод, т.е. проводилось ли сокрытие гипо-

тезы исследования от участников и лиц, проводящих опрос). Так, в од-

ном из исследований случай—контроль было выявлено двукратное по-

вышение риска перелома шейки бедренной кости при употреблении

психотропных препаратов. При этом информация об употреблении пре-

паратов была получена из компьютерной базы данных страховой про-

граммы Michigan Medicaid program, что позволило избежать вышеука-

занных систематических ошибок [30]. При проведении исследования,

выявившего связь между применением Р-агонистов и смертностью от

бронхиальной астмы, также использовалась информация из админист-

ративной базы данных, позволявшая объективно оценить изучаемое воз-

действие [9]. В обоих случаях наша уверенность в отсутствии система-

тических ошибок при оценке влияния изучаемого фактора риска повы-

шает доверие к выводам авторов.

Использовались ли в основной и контрольной группах

одинаковые методы для оценки клинических исходов?

При проведении РКИ и когортных исследований главная задача за-

ключается в том, чтобы установить факт наступления изучаемого кли-

нического исхода. Наблюдаемое трехкратное повышение риска воз-

никновения злокачественной меланомы у лиц, работающих с радиоак-

тивными веществами, можно объяснить тем, что врачи, которые знают

о неблагоприятном воздействии и потому ожидают наступления клини-

ческого исхода, более тщательно обследуют больных. При этом выявля-

ются болезни или состояния, которые в другом случае могли остаться

незамеченными или быть диагностированы в более поздних сроках. Это

в свою очередь может привести к завышенной оценке риска в когорте

лиц, подверженных радиоактивному излучению (систематическая ошиб-

ка, связанная с влиянием ожидаемого клинического исхода на особенности

обследования) [31].

КАКОВА ДОЛЯ БОЛЬНЫХ, НАБЛЮДАВШИХСЯ ДО КОНЦА ИССЛЕДОВАНИЯ?

Ранее уже отмечалось (см. главу 4 Исследования, посвященные эффек-

тивности лечения), что неполное наблюдение также способствует воз-

никновению систематической ошибки, поскольку клинические исходы

у выбывших и оставшихся участников могли существенно различаться.

Чем больше требуемая продолжительность наблюдения, тем выше ве-

роятность того, что оно будет неполным.

Например, в хорошо спланированном исследовании была проведена

оценка состояния здоровья у 1235 (98%) из 1261 мужчин европеоидной

расы, занятых на производстве хризотил-асбестового текстиля в период

с 1940 по 1975 г. [32]. При продолжительности контакта с этим материа-

лом >15 лет относительный риск смерти от рака легких повышался с 1,4

до 18,2 прямо пропорционально общей продолжительности и интенсив-

ности контакта. Поскольку отсутствие данных о 2% участников вряд ли

могло повлиять на результаты, частота выбывания не отразилась на дос-

товерности вывода о том, что контакт с асбестом повышает смертность

от рака легких.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕКОМЕНДУЕМОГО ПОДХОДА

ПРИ ОЦЕНКЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Вернемся к обсуждению материалов исследования случай—кон-

троль [6], которое мы обнаружили, пытаясь оценить взаимосвязь ме-

жду приемом СИОЗС и риском развития желудочно-кишечного кро-

вотечения. Информация для этого исследования была получена из

британской электронной базы данных врачей общей практики, содер-

жащей сведения более чем о 3 000 000 человек; большая часть сведе-

ний включалась в эту базу данных на протяжении предшествующих 5

лет [33—5]. За период с 1993 по 1997 г. исследователи выявили все

случаи возникновения кровотечения из верхних отделов ЖКТ (п=1651)

и перфорации язвы (п=248) у больных в возрасте от 40 до 79 лет. За-

тем в контрольную группу были рандомизированно отобраны 10 000

участников с таким же исходным риском развития вышеуказанных

осложнений, что и у больных в основной группе. Отбор производился

таким образом, чтобы группы были сходными по следующим характе-

ристикам: возраст, пол и год, в котором сведения о больных включа-

лись в базу данных.

При анализе учитывался ряд прогностических факторов: наличие

в анамнезе диспепсии, гастрита, кровотечения из верхних отделов

ЖКТ, язвы или ее перфорации, курение, использование НПВС, анти-

коагулянтов, кортикостероидных препаратов и аспирина (информация

о применении препаратов, отпускаемых без рецепта, отсутствовала).

После учета прогностических факторов исследователи сравнили в ос-

новной и контрольной группах долю больных, которые принимали СИ-

ОЗС в течение 30 сут, предшествовавших определенной дате (в ос-

новной группе это был день, когда возникло кровотечение или перфо-

рация, а в контрольной группе —день, выбранный случайным обра-

зом).

Хотя исследователи учли ряд прогностических факторов, вполне

возможно существование других важных факторов, также влияющих

на риск развития кровотечения, но оставшихся неучтенными. Напри-

мер, у больных, получающих лечение по поводу депрессии или тре-

вожности, болевые синдромы различной природы могут наблюдаться

чаще, чем в отсутствие названных состояний. Не исключено, что та-

кие больные принимали НПВС, отпускаемые без рецепта, что не было

отражено в использованной базе данных.

Другим фактором, который мог повлиять на результаты исследо-

вания, является злоупотребление алкоголем. Хотя данные о больных

с подтвержденным алкоголизмом не включали в исследование, во

многих случаях подобные проблемы могли остаться нераспознанны-

ми врачом общей практики. Известно, что алкоголизм повышает риск

развития депрессии и тревожности, в связи с чем больным могли на-

значать СИОЗС. При алкоголизме повышен риск развития желудоч-

но-кишечного кровотечения; этот прогностический фактор, будучи

неучтенным, также мог повлиять на результаты исследования. И на-

конец, у больных, которые приходили на повторный прием за новым

рецептом для приобретения СИОЗС, вероятность выявления желудоч-

но-кишечного кровотечения могла быть выше, чем у лиц, находящих-

ся под менее пристальным наблюдением (систематическая ошибка,

связанная выявлением определенного клинического исхода).

В ходе этого исследования все указанные систематические ошиб-

ки могли повлиять на оценку безопасности любых антидепрессантов

(т.е. СИОЗС, неселективных ингибиторов обратного захвата серото-

нина и препаратов других фармакологических групп). Полученные

данные, которые мы обсудим ниже, указывают на наличие взаимо-

связи между развитием желудочно-кишечного кровотечения и прие-

мом только препаратов группы СИОЗС; в отношении других антиде-

прессантов такая связь не выявлена. Влияние возможных системати-

ческих ошибок должно быть одинаковым при оценке безопасности

пюбых антидепрессантов. Тот факт, что риск возникновения кровоте-

чения оказался повышенным только на фоне приема СИОЗС, вселяет

уверенность в том, что достоверность результатов не была снижена

из-за возможных различий в прогностических факторах в основной и

контрольной группах.

В то же время большинство врачей основывают свое решение о

применении СИОЗС или трициклических антидепрессантов на харак-

теристиках конкретного больного. Не исключено, что некоторые из этих

характеристик могут быть так или иначе связаны с повышенным рис-

ком возникновения желудочно-кишечного кровотечения (например, в

гипотетической ситуации, когда врач предпочтет назначить СИОЗС

больному, злоупотребляющему алкоголем).

Основным преимуществом использования крупной базы данных в

этом исследовании можно считать то, что в обеих группах была ис-

ключена возможность возникновения систематической ошибки, свя-

занной с влиянием клинического исхода на воспоминания об изучае-

мом воздействии (приеме СИОЗС). Клинические исходы и воздейст-

вия, по всей видимости, в обеих группах оценивались одинаково, по-

скольку большинство лечащих врачей не знали о том, что кровотече-

ние из верхних отделов ЖКТ может быть связано с приемом СИОЗС.

Однако информация о числе выбывших больных отсутствует. В ана-

лиз включили данные только о больных, которые наблюдались у опре-

деленных врачей общей практики от начала до конца исследования;

при этом остались неясными некоторые детали (например, сколько

больных, сведения о которых содержались в базе данных, начали при-

нимать СИОЗС, но впоследствии отказались от такого лечения).

Таким образом, для рассматриваемого исследования характерен

недостаток, присущий любому обсервационному исследованию: основ-

ная и контрольная группы могут различаться по исходным прогности-

ческим характеристикам. В данном случае по крайней мере два неуч-

тенных фактора (применение отпускаемых без рецепта НПВС и алко-

голизм) могли привести к ошибочному выводу о наличии взаимосвязи

между приемом СИОЗС и риском возникновения желудочно-кишеч-

ного кровотечения. Другим существенным недостатком этого следует

считать отсутствие информации о полноте наблюдения. Хотя эти не-

достатки несколько снижают обоснованность выводов, можно утвер-

ждать, что исследование проведено на достаточно высоком методо-

логическом уровне и заслуживает ознакомления с его результатами.

КАКОВЫ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ?

НАСКОЛЬКО СИЛЬНА СВЯЗЬ МЕЖДУ ВОЗДЕЙСТВИЕМ ФАКТОРА РИСКА

и КЛИНИЧЕСКИМ исходом?

Взаимосвязь между воздействием и клиническим исходом можно

представить в виде^таких показателей, как относительный риск (ОР) и

отношение шансов (ОШ), которые описаны в других главах (см. главы 4

Исследования, посвященные эффективности лечения и 2В2 на компакт-

диске). В когортном исследовании, посвященном оценке больничной

смертности среди мужчин-ветеранов после некардиологических опера-

ций, из 289 больных с артериальной гипертонией в анамнезе умерли 23

(7,9%), из 185 больных без этого заболевания-—3 (1,6%). Таким обра-

зом, ОР смерти при наличии артериальной гипертонии составил 7,9/ 1,6

= 4,9 [36]. Полученное значение ОР указывает на то, что после выпол-

нения некардиологических операций больные с артериальной гиперто-

нией в анамнезе умирают почти в 5 раз чаще, чем больные с нормаль-

ным артериальным давлением.

Расчет ОР можно провести, когда в группах известного размера у

определенного числа больных наступил изучаемый клинический исход.

Поэтому данный показатель неприменим при проведении исследова-

ний случай—контроль, в которых число участников в группах сравне-

ния (т.е. доля больных с изучаемым клиническим исходом) выбирается

самими исследователями. При этом используется другой показатель — ОШ (отношение шансов наличия изучаемого фактора риска у больных

основной и контрольной группы; см. главу 2В2 на компакт-диске).

Доказательством вредного воздействия можно считать даже неболь-

шое повышение риска, если оно было продемонстрировано в исследо-

вании высокого методологического качества (РКИ). В исследованиях с

иной структурой (когортные исследования и исследования случай—кон-

троль) требуется выявить гораздо большее повышение риска, поскольку

выше вероятность того, что незначительные его изменения обусловле-

ны влиянием систематической ошибки. Высокие значения ОР или ОШ

указывают на сильную корреляцию, которую труднее объяснить влия-

нием неучтенных факторов.

Кроме высокого значения ОР или ОШ есть еще один признак, ука-

зывающий на истинную вредность изучаемого воздействия. Если при

увеличении интенсивности или продолжительности воздействия риск

оцениваемого клинического исхода повышается (т.е. данные указывают

на зависимость эффекта от дозы), причинно-следственная связь между

воздействием и клиническим исходом скорее всего существует. В одном

из исследований, включавших курящих мужчин-врачей, было показа-

но, что риск смерти от рака легких повышается на 50, 132 и 220% у выку-

ривающих по 1—4, 15—4 и >25 сигарет в сутки соответственно; этот

факт лишний раз подтверждает вывод о повышенном риске возникно-

вения рака легких у курильщиков [37].

НАСКОЛЬКО ТОЧНО РАССЧИТАН РИСК РАЗВИТИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО

КЛИНИЧЕСКОГО ИСХОДА?

Точность расчета любого показателя риска можно оценить, ознако-

мившись с диапазоном значений его доверительного интервала (ДИ; см.

главы 4 Исследования, посвященные эффективности лечения и 2В2 на ком-

пакт-диске). Если в исследовании было продемонстрировано наличие

связи между воздействием и неблагоприятным клиническим исходом,

нижняя граница ДИ (наименьшее значение ОР) соответствует минималь-

ной силе выявленной связи. Если наличие связи продемонстрировать

не удалось (исследования с отрицательным результатом), верхняя гра-

ница ДИ указывает на максимальную выраженность неблагоприятного

влияния, которое может быть клинически значимым даже в отсутствие

статистически значимой связи (см. главу 2В2 на компакт-диске).

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕКОМЕНДУЕМОГО ПОДХОДА

ПРИ ОЦЕНКЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Снова вернемся к обсуждению материалов исследования, в кото-

ром изучалось влияние применения СИОЗС на частоту возникнове-

ния желудочно-кишечного кровотечения. Исследователи рассчитали

ОШ возникновения кровотечения в основной и контрольной группах,

однако результаты были представлены в виде ОР. Увы, такая практи-

ка нередка. К счастью, при низкой частоте развития изучаемого кли-

нического значения ОР и ОШ очень близки (см. главу 2В2 на компакт-

диске). Связь между развитием кровотечения из верхних отделов ЖКТ

и вмешательством оказалась сильной на фоне продолжающегося прие-

ма СИОЗС (стандартизованное ОШ=3,0 при 95% ДИ от 2,1 до 4,4), сла-

бой при использовании неселективных ингибиторов обратного захва-

та серотонина (стандартизованное ОШ=1,4 при 95% ДИ от 1,1 до 1,9) и

отсутствовала при использовании антидепрессантов, не влияющих на

обмен серотонина. По силе и направленности связь между вмешатель-

ством и возникновением кровотечений на фоне приема СИОЗС была

практически такой же, как на фоне приема НПВС (стандартизованное

ОШ=3,7 при 95% ДИ от 3,2 до 4,4). Одновременный прием СИОЗС и

НПВС, отпускаемых по рецепту, в еще большей степени повышал риск

возникновения кровотечений из верхних отделов ЖКТ (стандартизо-

ванное ОШ=15,6 при 95% ДИ от 6,6 до 36,6). Доза и длительность прие-

ма СИОЗС практически не влияли на риск развития этого неблаго-

приятного клинического исхода.

КАК МОЖНО ПРИМЕНИТЬ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

НА ПРАКТИКЕ?

Когда возможные систематические ошибки в рассматриваемом ис-

следовании не настолько серьезны, чтобы прекратить рассмотрение его

результатов, следует решить, в какой мере они применимы при лечении

конкретного больного. Совпадают ли характеристики этого больного с

характеристиками участников исследования, включая тяжесть заболе-

(ания, возраст, пол, расовую принадлежность и другие важные факто-

>ы? Если они не совпадают, будут ли в данном случае отличаться и био-

югические характеристики вредного воздействия (см. главу 2ВЗ на ком-

гакт-диске)? Насколько различается воздействие (в том числе и меди-

шнское вмешательство), которому были подвержены участники иссле-

ювания и конкретный больной? Например, полученные в 70-х годах XX

$ека данные о том, что прием пероральных контрацептивов повышает

жск развития тромбофлебита, могли оказаться неприменимыми в 90-х

одах, поскольку применявшиеся позднее контрацептивы содержали

меньше эстрогенов. Данные о повышении заболеваемости раком эндо-

метрия на фоне заместительной эстрогенотерапии в постменопаузе нель-

\я распространять на женщин, одновременно принимающих прогести-

ш по схеме, составленной таким образом, чтобы при продолжитель-

4ом нецикличном применении возникали ежемесячные маточные кро-

ютечения.

Вернемся к исследованию, в котором у лиц, занятых в производстве

сризотил-асбестового текстиля в 1940—975 гг. и контактировавших с

этим материалом в течение > 15 лет, было выявлено повышение ОР смерти

)т рака легких с 1,4 до 18,2 в прямой зависимости от общей продолжи-

тельности и интенсивности контакта [32]. Наблюдение было достаточ-

10 продолжительным, чтобы выявить большинство случаев заболевания,

тоэтому результаты исследования скорее всего применимы в повседнев-

-юй практике врача. И наоборот, при слишком коротком наблюдении

могут остаться незамеченными неблагоприятные эффекты, которые

5ыли бы выявлены при длительном наблюдении

Значения ОР и ОШ не указывают на реальную частоту возникнове-

ния изучаемого клинического исхода; они указывают только на то, что в

эдной группе он наблюдается чаще, чем в другой. Поэтому необходимо

эценивать клиническую значимость таких результатов. В главах, посвя-

щенных оценке эффективности лечебных вмешательств (см. главы 4

Исследования, посвященные эффективности лечения и 2В2 на компакт-

диске), излагается способ расчета такого показателя, как ЧБНЛ (число

Зольных, которых нужно лечить определенным методом в течение оп-

ределенного времени, чтобы достичь определенного благоприятного

исхода или предотвратить неблагоприятный клинический исход у од-

ного больного). Когда речь идет об оценке риска, можно использовать

цанные РКИ или когортного исследования (к результатам исследова-

ния случай—контроль это не относится) и с помощью аналогичного под-

хода рассчитать такой показатель, как ИПВ (индекс потенциального

вреда; число больных, которые в течение определенного времени долж-

ны быть подвержены действию фактора риска, чтобы у одного больного

развился неблагоприятный клинический исход).

Например, в испытании CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial),

посвященном оценке эффективности противоаритмических препаратов

[38, 39], в среднем через 10 мес наблюдения смертность в группе плаце-

бо составила 3,0%, а в группе больных, принимавших энкаинид или

флекаинид, —7,7%. Повышение абсолютного риска (ПАР) смерти со-

ставило 4,7%. Величина, обратная этому показателю (ИПВ = 1 / ПАР =

21), указывает на то, что при лечении 21 больного энкаинидом или фле-

каинидом в течение примерно 1 года один из этих больных может уме-

реть. В примере, иллюстрирующем взаимосвязь между приемом НПВС

и возникновением желудочно-кишечного кровотечения, значение ИПВ

будет совершенно иным. Из 2000 больных, не принимающих НПВС,

кровотечение в течение года возникает у двоих; из 2000 больных, при-

нимающих НПВС, —у троих. Таким образом, если мы будем назначать

НПВС 2000 больных, то в течение года можно ожидать только одно до-

полнительное кровотечение [7].

СЛЕДУЕТ ЛИ ПРИНИМАТЬ МЕРЫ, НАПРАВЛЕННЫЕ НА ПРЕКРАЩЕНИЕ

НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ?

После того как врач оценил данные о неблагоприятных эффектах ле-

чебного вмешательства (или другого воздействия), а также удостоверился

в том, что результаты исследования применимы к конкретному больно-

му, избрать последующую тактику порой бывает нелегко. Принимая кли-

ническое решение, нужно иметь в виду по крайней мере три аспекта.

Во-первых, следует ответить на вопрос, достаточно ли высоким было

методологическое качество исследований, в которых продемонстриро-

ван вред изучаемого воздействия. Во вторых, нужно составить представ-

ление о том, насколько велик риск при продолжении использования ле-

чебного вмешательства (или влияния другого неблагоприятного факто-

ра). В-третьих, необходимо отдавать себе отчет в нежелательных послед-

ствиях прекращения лечения, с которым связаны те или иные неблаго-

приятные эффекты.

Принятие клинических решений оказывается легким при высокой

вероятности развития неблагоприятного исхода и существенном разме-

ре этого эффекта Поскольку данные о повышении смертности в резуль-

тате приема энкаинида и флекаинида получены в ходе РКИ [38], можно

быть уверенным в наличии причинно-следственной связи Так как один

дополнительный случай смерти регистрировался при лечении всего лишь

! 1 больного, нет ничего удивительного в том, что врачи немедленно пре-

:ратили применение этих антиаритмических препаратов после опубли-

:ования результатов исследования.

Решение не очень сложно принять и в тех случаях, когда существует

фиемлемая альтернатива применяемому лечебному вмешательству. Так,

1спользование Р-блокаторов для лечения артериальной гипертонии мо-

кет ухудшить дыхательную функцию у больных с сопутствующей брон-

.иальной астмой или хроническими обструктивными заболеваниями

[егких; поэтому у больных данной категории вместо (3-блокаторов сле-

(ует применять другие гипотензивные препараты (например, тиазидные

(иуретики) [40].

Наличие альтернативы облегчает решение даже тогда, когда досто-

(ерность информации о побочных эффектах недостаточна. Например,

(первые взаимосвязь между приемом аспирина и развитием синдрома

Зейе была продемонстрирована в исследованиях случай—контроль весь-

ia низкого методологического качества, что ставило их выводы под со-

мнение. Хотя достоверность данных была невысока, доступность безо-

исного, недорогого и хорошо переносимого альтернативного препара-

а ацетаминофена предопределила его применение у детей с риском раз-

штия синдрома Рейе [41].

Если взаимосвязь между приемом аспирина и развитием синдрома

эейе, выявленная в первых исследованиях случай—контроль, была со-

мнительной, то корреляция между приемом НПВС и возникновением

сровотечений из верхних отделов ЖКТ убедительно продемонстриро-

шна во многих хорошо спланированных когортных исследованиях и

исследованиях случай—контроль, выводы которых о побочных эффек-

тах препаратов этого класса более обоснованы. Однако риск возникно-

зения кровотечений очень низок, и до последнего времени в арсенале

фача не было столь же эффективных, но более безопасных противовос-

галительных препаратов. Поэтому продолжение использования НПВС

три наличии показаний было оправданным. Возможно, в ближайшие

юды приемлемой альтернативой традиционным НПВС могут стать дру-

гие препараты этого класса —ингибиторы циклоксигеназы-2, если при

эолее длительном опыте применения подтвердятся их сравнительная

Зезопасность и эффективность затрат.

ПРИНЯТИЕ КЛИНИЧЕСКОГО РЕШЕНИЯ

Перед выработкой клинического решения вы должны пройти все три

этапа изучения медицинской литературы. Во-первых, следует оценить

достоверность результатов исследования, посвященного выявлению

взаимосвязи между приемом различных антидепрессантов и риском воз-

никновения кровотечений из верхних отделов ЖКТ или перфорации

язвы. Вы решаете, что ограничения, присущие исследованию случай-

контроль, а также отсутствие информации о числе больных, которые

наблюдались до конца лечения, не позволяют окончательно утверждать,

что между приемом СИОЗС и развитием желудочно-кишечного крово-

течения существует причинно-следственная связь. Более того, это един-

ственная публикация по данному вопросу, а примеры из других облас-

тей медицины свидетельствуют о том, что многие выводы о наличии свя-

зи между воздействием и неблагоприятным клиническим исходом, ка-

завшиеся очевидными в ходе первых исследований [10, 46, 47], впослед-

ствии не подтверждались [11, 12, 42—5].

При изучении результатов найденного исследования вы отмечаете

очень сильную корреляцию между применением СИОЗС в сочетании с

НПВС и риском возникновения кровотечения. Несмотря на методоло-

гические ограничения данного исследования, вы решаете, что эта взаи-

мосвязь слишком сильна, чтобы ее игнорировать. Поэтому вы перехо-

дите к третьему этапу оценки результатов и пытаетесь определить их

применимость в конкретном случае.

При отборе участников исследователи пользовались базой данных о

больных, которые наблюдались и получали лечение в условиях первич-

ной медицинской помощи; это указывает на то, что результаты иссле-

дования вполне применимы при лечении вашего больного. Вы опреде-

ляете степень риска, которому можете подвергнуть больного, если при

назначении СИОЗС у него действительно возникнет желудочно-кишеч-

ное кровотечение. Пользуясь данными об исходном риске в аналогич-

ной популяции [14], вы подсчитываете, что 1 дополнительный случай

кровотечения возникает, если в течение года проводить монотерапию

СИОЗС примерно 625 больным или комбинированную терапию СИ-

ОЗС и НПВС 55 больным.

Из опыта общения с этим больным вы знаете, что он не склонен рис-

ковать. Во время повторного приема вы сообщаете больному об одина-

ковой эффективности СИОЗС и трициклических антидепрессантов, а

также даете сравнительную характеристику их безопасности. Вы также

упоминаете о возможном повышении риска возникновения желудоч-

но-кишечного кровотечения на фоне приема СИОЗС. Выслушав вас,

больной решает, что при прочих равных условиях ему больше подойдет

трициклический антидепрессант, и покидает ваш кабинет с рецептом

нортриптилина.

Литература

} Geddes J Я, Freemantle N, Mason J, Eccles M P, Boynton J SSRls versus other anlidepressants for

depressive disorder Cochrane Database of Systematic Reviews 2000 1—6

2 Tnndale E, Menon D Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) for Major Depression Ottawa

Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment, 1997

3 Mulrow С D Williams J W Jr, Tnvedi M Treatment of Depression Newer Pharmacotherapies San

Antonio, Texas San Antonio Evidence-based Practice Centre, 1999

4 HoiopfM, Hardy R, Lewis G Discontinuation rates of SSRIs and tncychc antidepressants a meta-analysis

and investigation of heterogeneity Br J Psychiatry 1997,170 120—27

5 Tnndale E, Menon D Review selective serotonin reuptake inhibitors differ from tncvclic antidepressants

in adverse events Evidence Based Mental Health 1998,1 50

6 Goldberg R J Selective serotonin reuptake inhibitors infrequent medical adverse effects Arch Fam Med

1998,7 78-84

7 deAbajoFJ, Rodriguez L A, Montero D Association between selective serotonin reuptake inhibitors and

upper gastrointestinal bleeding population based case-control studv BMJ 1999 319 1106—109

8 CAPRIE Steering Committee A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk

ot ischaemic events (CAPRIE) Lancet 1996,348 1329-1339

9 Bennett С L, Connors J M, Carwile J M, et al Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with

clopidogrel N Engl J Med 2000,342 1773-1777

10 Siherslem F E, Graham D Y, Senior J R, et al Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications

in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammator\ drugs a randomized

double-blind, placebo-controlled trial Ann Intern Med 1995,123 241-249

11 Merck and Co VIGOR Study Summary Paper presented at Digestive Disease Week Congress, May 24,

2000, San Diego

12 hangman M J, Jensen D M, Watson D J, et al Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared

with NSAIDs JAMA 1999,282 1929-1933

13 Knstensen P, Irgens L M, Daltveit А К, Andersen A Perinatal outcome among children of men exposed

to lead and organic solvents in the printing industry Am J Epidemiol 1993 137 134—43

14 Carson J L, Strom В L, Soper К A, et al The association of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with

upper gastrointestinal tract bleeding Arch Intern Med 1987,147 85—8

15 Walter S D Determination of significant relative risks and optimal sampling procedures in prospective

and retrospective comparative studies of various sizes Am J Epidemiol 1977,105 387—97

16 Leujkens H G, Urquhart J, Strieker В H, Bakker A, Pern H Channelling of controlled release formulation

of ketoprofen (Oscorel) in patients with history of gastrointestinal problems J Epidemiol Community

Health 1992,46 428-432

17 Joseph KS The evolution ot clinical practice and time trends in drug effects J Clin Epidemiol

1994,47 593-598

18 LeufkemHG Urquhart J Variability in patterns of drug usage J Pharm Pharmacol 1994.46(suppl 1) 433— 437

19 Ray W A, Griffin M R Downey W Benzodiazepines of long and short elimination halt-lite and risk oi hip

fracture JAMA 1989,262 3303-3307

20 JollisJ G, Ancukiewicz M, DeLong E R, Pryor D В, Muhlbaier L И, Mark D В Discordance of databases

designed for claims pavment versus clinical information systems implications for outcomes research

Ann Intern Med 1993,119 844—50

21 HerbstA L, Ulfelder H, Poskanzer D С Adenocarcinoma of the vagina association ot maternal stilbestrol

therapv with tumor appearance in young women N Engl J Med 1971 284 878—81

22 Spitzer W О, Suissa S Ernst P, et al The use of beta-agonists and the risk of death and near death from

asthma N Engl J Med 1992,326 501-506

23 MacMahon В, Yen S, Tnchopoulos D, Warren К, Nardi G Coffee and cancer of the pancreas N Engl J

Med 1981,304 630-633

24 Baghurst PA, McMwhael A J, Slavotmeck A H, Baghurst КI, Boyle P, Walker A M A case-control

study of diet and cancer of the pancreas Am J Epidemiol 1991,134 167—79

25 Zheng W, McLaughlm J К, Gndley G, el al A cohort studv of smoking alcohol consumption and dietarv

factors for pancreatic cancer Cancer Causes Control 1993,4 477—82

26 Lenz W Epidemiology of congenital malformations Ann NY Acad Sci 1965,123 228—36

27 Soverchia G, Pern P F Two cases of malformation of a limb in infants of mothers treated with an antiemetic

in a very early phase of pregnancy Pediatr Med Chir 1981 3 97—9

28 Holmes L В Teratogen update Bendectin Teratology 1983,27 277-281

29 Kellermann A L, Rivara F P, Rushforth N В, Banton J G, et al Gun ownership as a risk factor for homicide

in the home N Engl J Med 1993,329 1084-1091

30 Ray WA, Griffin M R, Schaffner W, et al Psychotropic drug use and the risk of hip fracture N Engl J

Med 1987,316 363-369

31 Hmtt RA, Fireman В The possible effect ot increased surveillance on the incidence of malignant

melanoma Prev Med 1986,15 652-660

32 Dement J M, Hams R L Jr, Symons M J, Shy С М Exposures and mortality among chrysotile asbestos

workers Part II mortality Am J Ind Med 1983,4 421-433

33 Jick H, Jick S S, Derby L E Validation of information recorded on general practitioner based computerised

resource in the United Kingdom BMJ 1991,302 766—68

34 Garcia Rodriguez L A, Perez Gutthann S Use of the UK general practice research database for

phartnacoepidemiology BrJClm Pharmacol 1998,45 419—25

35 Jick H, Terns В, Derby L E, Jick S S Further validation of information recorded on a general practitioner

database resource in the United King