История развития иммунологии

Наука об иммунитете возникла из суровой жизненной необходимости преодолеть инфекционные заболевания, которые были бичом человечества вплоть до XIX века. Показательна, например, история победы человека над оспой. Считается, что впервые метод защитыот оспы путем переноса содержимого оспенных пустул от больных здоровым людям (вариоляция) начали применять в Китае за тысячу лет до н.э., с начала XI века. Затем позднее этот метод стали использовать в Индии, Малой Азии, Европе. Вместе с тем, истории медицины известно, что впервыеклассическое описание оспы дал видный ученый Востока Ар-Рази, применявший на практике оспопрививание, а его последователь Авиценна описал характерные признаки чумы и оспы, отметив, что человек, перенесший какую-либо из названных болезней, редко заболевал ей вновь. Чисто практический опыт указывал на то, что организм способен вырабатывать защитные свойства против инфекции, если ранее был контакт с ней. Все же этот метод прививки (вариоляция) часто заканчивался возникновением острых форм заболевания и даже гибелью привитых. В то время научного объяснения этому не могло возникнуть.

Иммунологию как науку нередко делят на классическую и современную иммунологию. Классическую иммунологию также называют инфекционной иммунологией, основателями которой являются Э.Дженнер и Л.Пастер. Развитие иммунологии связано со многими научными открытиями, каждое из которых имеет свою предысторию, то есть любое научное открытие совершалось на основе уже достигнутого. Так, в 1776 году врач-естествоиспытатель Эдвард Дженнер заложил основы эксперименталь-ной иммунологии. Он произвел первую вакцинацию - иммунизацию против оспы, привив материал коровьей оспы мальчику, и положил, как оказалось впоследствии, начало важнейшему теоретическому и практическому направлению в медицине - освобождению человечества от инфекционных заболеваний. Однако исследования Э.Дженера и его идеи не получили полного признания, так как они носили частный характер и касались лишь одного конкретного заболевания, а в целом иммунизация научно не была обоснована. Теория процесса вакцинации была осмыслена Л.Пастером – основателем теоретической иммунологии - через 85 лет после первых иммунизаций Э.Дженнера. Л.Пастер, по существу, заложил фундамент иммунологии как самостоятельной биологической и медицинской науки. В 1881 году Л.Пастер впервые в мире заявил в Парижской академии наук о возможности предупреждения инфекционных заболеваний путем иммуниза­ции ослабленными, аттенуированными микробами. Будучи химиком, Л.Пастер, по существу, впервые внедрил в медицину и биологию точность химического эксперимента и мышления. Л.Пастер на многие десятилетия опередил задачи развития науки и практики. Признание к нему пришло только после того, как в результате гениально смелого эксперимента он предупредил путем прививок развитие бешенства - неизлечимой мучительной болезни. На протяжении только двух лет - 1886 и 1887 годов - прививками от бешенства было спасено более 2,5 тысяч человек. Разработанные Пастером принципы получения вакцин и иммунизации в дальнейшем были успешно развиты и научно обоснованы на уровне взаимоотношения макро- и микроорганизмов. За все годы развития науки и практики иммунизации созданы и применены эффективные вакцины против многих бактериальных и вирусных инфекций. Иммунизация способствовала резкому снижению или локализации большинства особо опасных инфекционных заболеваний. Это в значительной мере обеспечило социальный прогресс человечества, удлинило среднюю продолжительность жизни людей. Но, несмотря на выдающиеся открытия, взгляды Л.Пастера на природу иммунитета отличались некоторой ограниченностью, отражающей уровень достижений биологии и медицины, существовавший в то время. Еще длительное время после его смерти под иммунитетом понимали лишь невосприимчивость к инфекционным болезням.

Становление и развитие иммунологии, как инфекционной, так и неинфекционной, определено значительным вкладом И.И. Мечникова в биологию. Он впервые внес в оценку иммунологических явлений эволюционный подход, без которого не мог быть понят ни один иммунологический эффект и иммунитет вообще. Как писал Ф.Бернет, "все биологические процессы - результат органической эволюции, и любое биологическоеобобщение имеет смысл только в эволюционном плане". В 1883 г. И.Мечников выступил с докладом «О целебных силах организма», в котором изложил принципы созданной им общебиологической теории иммунитета. Это была первая теория, которая включала обсуждение таких основных феноменов, как узнавание, специфичность защитных реакций, освобождение организма не только от микробов, но и от собственных токсинов, денатурированных белков, отмирающих клеток. Однако далеко не всеми биологами и медиками фагоцитарная теория была принята с восторгом. Нашлись и оппоненты, которые на основании результатов не менее изящных опытов утверждали, что разрушают микроорганизмы и их токсины особые гуморальные вещества, обладающие бактерицидными свойствами. Одним из них был известный ученый Пауль Эрлих, изучивший химическую сторону этого явления. Он впервые установил существование латентного периода между инъекцией токсических веществ и образованием антител - биологических субстанций, нейтрализующих токсины. В результате новых экспериментов И.И. Мечников доказал, что полученная сторонниками гуморальной теории сыворотка не убивает возбудителей дифтерии и столбняка, а обезвреживает выделяемые ими токсины, яды и стимулирует фагоциты, которые делают решающий шаг и пожирают возбудителей. Хотя споры продолжались, две теории начали сближаться, так как новые факты, сначала казавшиеся находящимися в противоречии с фагоцитарной теорией, начали приходить в стройное сочетание с ней.

Длительная полемика между двумя основоположниками иммунологии И.И. Мечниковым и П.Эрлихом началась в 1887 году. Сторонники каждой теории более 15 лет доказывали верность своей точки зрения многочисленными экпериментами. Сторонник гуморальной теории иммунитета Э.Беринг установил нарастающую бактерицидность сыворотки после перенесенных заболеваний, связанную с гуморальными факторами. В 1890году Э.Берингом и Ш.Китазато путем иммунизации животных столбнячным и дифтерийным анатоксинами были получены антитоксические сыворотки. Полученные антитокси­ческие сыворотки нейтрализовывали токсины. Широкое использование антитоксической сыворотки стало мощным патогенетическим средством лечения дифтерии и позволило спасти тысячи жизней. Однако в некоторых случаях применение антитоксической сыворотки сопровождалось тяжелейшим осложнением (падение артериального давления), приводящим к летальному исходу. Детальное изучение этого осложнения в экспериментах провел Ш.Рише (1911). Им было показано, что если после первичной внутрикожной или подкожной вакцинации на пике иммунного ответа (через 10-14 дней) произвести повторную вакцинацию внутримышечно или внутривенно в дозе, превосходящей таковую при первичной иммунизации в 5-10 раз, то у 100% экспериментальных животных развивалось состояние, несовместимое с жизнью. Это явление он назвал анафилаксией, а развивающееся тяжелейшее состояние было названо А.М. Безредка анафилактическим шоком.

Многолетняя дискуссия сторонников гуморальной и фагоцитарной теорий оказалась продуктивной и способствовала окончательному формированию иммунологии как науки. Высшим признанием для И.И.Мечникова и П.Эрлиха стало присуждение им обоим в 1908 году Нобелевской премии за достижения в области физиологии и медицины - за открытие гуморальной и клеточной теории.

Создателями неинфекционной иммунологии, благодаря которой смогла появиться современная иммунология, стали Ж.Борде и М.Чистович. В 1898 году Жюль Борде, задумавшись о том, вырабатываются ли антитела в ответ на немикробные клетки, поставил опыт по введению кролику бараньих эритроцитов; в ответ в крови животного появились антитела, склеивающие, а затем и растворяющие бараньи эритроциты. Реакция имела такую же специфичность, как и действие антител в отношении микробов. Одновременно М.Чистович описал появление антител в крови животных после введения им под кожу или в вену немикробных и даже неклеточных чужеродных белковых веществ. А именно, – белков сыворотки крови. Антитела, добавленные к чужеродной сыворотке, вызывали укрупнение ее белковых молекул, их склеивание. И в этом случае отмечалась специфичность антител. Позднее Г.Бухнер открыл систему комплемента, а Ж.Борде изучил значение системы комплемента и показал, что антитела в составе иммунного комплекса активируют комплемент, который вызывает разрушение мембран клеток антигена и значительно усиливает фагоцитоз. Благодаря исследованиям Ж.Борде было показано, что макрофаги начинают иммунный ответ и макрофаги его и заканчивают, так как фагоцитоз иммунного комплекса обеспечивает полное уничтожение антигена. Эти исследования показали, что И.И. Мечников и П.Эрлих изучали два этапа одного и того же процесса и в результате родилась гуморально-клеточная теория иммунитета.

Следующий этап в развитии неинфекционной иммунологии связан с именем К.Ландштейнера, который, занимаясь проблемой модификацииантигенов, в 1900 годуоткрыл групповые изоантигены эритроцитов человека, обнаружив группы крови О, А, В, АВ. Таким образом была заложена важнейшая программа исследований в иммуногенетике, что позволило решить многие проблемы гистосовместимости тканей и трансплантационного иммунитета. Прошло несколько лет, прежде чем открытие К.Ландштейнера нашло применение в клинике. Опираясь на его исследования, врачи стали брать для переливания не любую кровь, а только ту, эритроциты которой не склеиваются в сыворотке больного.

Новый этап в развитии неинфекционной иммунологии связан с именами австралийского ученого Ф.Бернета, английского ученого П.Медавара и чешского ученого М.Гашека, хотя общепризнано, что новая иммунология берет свое начало с 1944-1945 гг., когда П.Медавар доказал иммунологическую природу отторжения трансплантата и тем самым показал, что иммунитет защищает организм не только от микробов, но также от клеток и тканей любого другого чужеродного организма. С именем гениального ученого Ф.Бернета связаны важные вехи развития науки. Именно он обратил внимание на лимфоцит как на основной участник специфического иммунного реагирования, дав ему название «иммуноцит», указал на особую роль тимуса в формировании иммунного ответа, создал клонально-селекционную теорию иммунитета и сформулировал концепцию иммунологического надзора, исходя из которого была определена главная функция иммунной системы – иммунологический надзор за генетическим постоянством внутренней среды организма. Именно Ф.Бернет предсказал, а П.Медавар и М.Гашек экспериментально подтвердили состояние, противоположное иммунной реактивности, получившее название «иммунологическая толерантность». Еще в 1949 году Ф.Бернетом и Ф.Феннером было установлено, что в тимусе погибает более 90% лимфоцитов, организм становится на всю жизнь инертным к антигенам, с которыми он контактировал в период эмбрионального развития. В то время объяснения и названия данному феномену не было дано. Однако, в 1953 году П.Медавар и Ф.Бернет, исходя из своих исследований (гибель лимфоцитов в тимусе и приживление аллотрансплантата после введения кроветворных клеток эмбрионам мышей), предположили, что если антигены присутствуют в период формирования иммунной системы, то в последующем к нему отсутствует специфический иммунный ответ. Так родилась теория иммунологической толерантности. Одновременно аналогичный факт был получен чехословацким ученым М. Гашеком, использовавшим технику эмбрионального парабиоза птиц. Работы этих авторов основывались на более раннем открытии Д. Оуэна, наблюдавшего стойкий эритроцитарный мозаицизм (химеризм) у дизиготных телят-двоен, имевших в эмбриональном периоде общую плаценту.Оба автора не дали специального удачного научного термина этому явлению, это было сделано П.Медаваром.За исследования поискусственной индукции иммунологической толерантности в 1960 году Ф.Бернет и П.Медавар были удостоены Нобелевской премии. П.Медавар долгие годы (1939-1953гг.) также работал по изучению механизмов отторжения трансплантата. Именно ему принадлежат исследования, показавшие, что в отторжении аллотрансплантата играет роль иммунная система.

В 1956 году американский иммунолог Альберт Кунс доказал, что антитела вырабатываются плазматическими клетками. В начале 60-х годов появились бесспорные доказательства того, что все специфические реакции иммунитета – выработку антител, отторжение пересаженных тканей или органов, противовирусную защиту – осуществляют лимфоциты.

В 1957 году Ф.Бернет сформулировал теорию иммунитета. В ее основу была положена концепция естественного отбора Н.Ерне (1955), который использовал селекционный принцип П.Эрлиха, создавшего в 1898 году первую теорию иммунитета (теория «боковых цепей»). Но, согласно концепции Н.Ерне, антиген работает как фактор отбора не на уровне молекул, а на уровне клеток обширной клеточной популяции лимфоидной ткани. В 1964 году Ф.Бернет более детально разработал гипотезу, получившую название клонально-селекционной теории иммунитета. В 1984 году Н.Ерне стал Нобелевским лауреатом за разработку теории идиотип-антиидиотипической сети, которая явилась блестящим продолжением селекционной теории иммунитета.

Дальнейшее развитие иммунологии связано с расшифровкой химического строения молекулы иммуноглобулина, которую независимо друг от друга предложили в 1959 году биохимики англичанин Р.Портер и американец Дж.Эдельман. Изучая строение иммуноглобулинов миеломных мышей, они впервые создали модель иммуноглобулина G, за что были удостоены Нобелевской премии.

В начале 60-х по заданию Ф.Бернета Джеком Миллером был изучен тимус и было доказано, что он является центральным органом иммунитета. В 1968 году Д.Миллер вместе с Г.Митчеллом выяснили, что при иммунном ответе важна кооперация клеток, их тесное взаимодействие. В следующем году И.Ройт в своем научном обзоре работ по взаимодействию клеток при иммунном ответе подчеркнул важность макрофага при кооперации клеток. Позднее было установлено, что Т-лимфоциты распознают чужеродное только в виде «измененного своего», т.е. чужое, «представленное» своими МНС-белками; этот феномен получил название «двойного распознавания», или «генетической рестрикции» иммунного ответа по главному комплексу гистосовместимости, за изучение которого Р.Цинкернагель и П.Доерти в 1996 году стали Нобелевскими лауреатами.

В 1980 году Нобелевская премия за достижения в области физиологии и медициныбыла присуждена за работы, посвященные проблемам гистосовместимости и трансплантации тканей. Лауреатами стали Дж.Снелл - за изучение локуса Н-2 гистосовместимости у мышей, Ж.Доссе - за выявление и изучение HLA-генов гистосовместимости у человекаи Б.Бенацерраф - за открытие механизмов отторжения тканей у человека.

Следующий фундаментальный этап в иммунологии связан с исследованием антител - это работы Г.Келлера и Ц.Мильштейна - Нобелевских лауреатов 1984 года, которые в 1974-1975 гг. применили метод гибридизации миеломных клеток с антителообразующими В-лимфоцитами и открыли технологию получения моноклональных антител, широко используемых в иммунодиагностике для идентификации различных биологически значимых молекул, в иммунотерапии, а также с разнообразными исследовательскими целями.

В конце 1970-х годов С. Тонегава расшифровал процесс реарранжировки вариабельных генов В-лимфоцитов, тем самым раскрыл природу разннобразия антигенраспознающей способности антител; позже на той же основе было установлено разнообразие V-генов Т-лимфоцитов. За свои исследования в этой области С. Тонегава в 1987 году был удостоен Нобелевской премии. Эти работы позволили сделать еще один революционный шаг в иммунологии, когда в начале 80-х годов была установлена природа Т-клеточного антигенраспознающего рецептора.

В начале 80-х годов было описано новое заболевание – СПИД, которое повлияло на развитие не только фундаментальных, но и прикладных, клинико-иммунологических исследований. Все более широкое распространение получили основные методы современной иммунологии – ИФА, затем проточная цитометрия. В 1983 г. в ходе исследований Барре-Синусси и Люк Монтанье открыли вирус иммунодефицита человека (вирус ВИЧ). Они обнаружили, что на ранней стадии иммунодефицита лимфоциты больных производят некий вирус, который был обнаружен впоследствии и в крови пациентов на поздней стадии заболевания. Исследователями были охарактеризоваы морфология, биохимические и иммунологические свойства этого ретровируса, который был назван лентивирусом («медленным» вирусом). ВИЧ поражает иммунную систему, а именно, лимфоциты. Это открытие стало предпосылкой для понимания биохимического механизма СПИДа и разработки его антивирусной терапии.

Современный этап в развитии неинфекционной иммунологии получил свое развитие со второй половины 1980-х годов, когда стала интенсивно развиваться молекулярная иммунология, которая позволила начать масштабные исследования молекулярных основ иммунных процессов.

Для индукции иммунного ответа оказалось недостаточным только распознавания антигена. В этом процессе играют роль и молекулярные факторы, вырабатываемые иммунокомпетентными клетками. Так, макрофаги стимулируют Т-лимфоциты с помощью интерлейкина-1, а Т-лимфоциты стимулируют Т- и В-лимфоциты с помощью интерлейкина-2. С 1980-х годов усиленно накапливалось все больше фактов, свидетельствующих о том, что иммунная система оказывает регуляторное влияние на другие системы организма с помощью синтезируемых иммунокомпетентными клетками медиаторов иммунного ответа, которые получили название цитокины. Оказалось, что растворимые продукты иммунной системы (цитокины) являются мощными регуляторными факторами, действующими на функцию органов кроветворения, на нервную, эндокрин­ную системы и т.д. От того, насколько полноценно функционирует иммунная система, зависят многие процессы нормальной жизнедеятельности организма. Эта функция может быть непосредственно не связана с иммунитетом, но в процессе иммунной регуляции выработка цитокинов значительно возрастает и их действие распространяется на реализацию регуляторных воздействий как внутри, так и за пределами иммунной системы. В связи с этим в настоящее время большой интерес исследователей вызывает иммуноцитокино-нейроэндокринная регуляция иммунного ответа.

Революционным открытием в изучении иммунитета стали работы Нобелевских лауреатов 2011 года - Брюса Бойтлера (США), Ральфа Штайнмана (Канада) и Жюля Хоффмана (США), которые установили важное значение двух взаимосвязанных систем иммунитета – врожденной и адаптивной.

В 1996 году исследователем Ж.Хоффманом был обнаружен у мух-дрозофил ген, который отвечает за иммунную реакцию при инфицировании грибковыми микроорганизмами. Этот ген кодирует так называемые толл-подобные рецепторы - белки, которые распознают характерные молекулярные структуры определенных групп микроорганизмов. В 1998 году Брюс Бойтлер обнаружил такой же ген у мышей, который отвечает за иммунное противостояние бактериальным антигенам. В настоящее время обнаружено более десяти толл-подобных рецепторов у человека.

Р.Штайнман еще в 1973 году открыл дендритные клетки - первую линию защиты против некоторых патогенов - и показал, что они способны связывать воедино оба типа иммунитета, позволяя организму "решать", требуется ли запуск адаптивной иммунной системы. Именно этим объясняется преимущественная локализация дендритных клеток в тканях, которые соприкасаются с внешней средой: в эпителиальном слое слизистой оболочки кишечника, в подслизистой респираторного, желудочно-кишечного и урогенитального трактов. В настоящее время изучено множество видов дендритных клеток, происхождение и роль которых все шире раскрываются. В связи с этим дендритные клетки приобрели большую значимость в разработке вакцин, в частности, вакцин против опухолей, работа которых основана именно на стимуляции дендритных клеток.

Кроме того, последние 10-15 лет характеризуются открытием все новых субпопуляций клеток иммунной системы: NKT-лимфоцитов, регуляторных Т-лимфоцитов и их субпопуляций, механизмы действия которых лучше раскрывают такие иммунологические феномены, как иммунологическая толерантность и иммунологическая память. Значительные результаты достигнуты и в изучении регуляции деятельности как всей системы иммунитета в целом, так и отдельных ее звеньев - врожденного и адаптивного иммунитета.