Мегалобластные анемии, обусловленные нарушением абсорбции витамина В12 или фолатов

Нарушение абсорбции витамина В₁₂ наиболее часто вызвано дефицитом в желудочном соке внутреннего фактора (ВФ), который может быть следствием нарушения секреции ВФ слизистой фундального отдела желудка или его отсутствием при тотальной (субтотальной) резекции желудка.

Нарушение секреции ВФ лежит в основе так называемой злокачественной или пернициозной анемии (болезни Аддисон-Бирмера). Это заболевание, впервые описанное Аддисоном в 1855 году и до 20-х годов XX века неизбежно заканчивавшееся летально (отсюда и название – пернициозная анемия), наблюдается в основном среди пожилых людей, но может наблюдаться у лиц любого возраста. Более высокая заболеваемость пернициозной анемией среди жителей Скандинавских стран и афроамериканцев, высокая частота группы крови А у больных и их родственников и нередко семейный характер болезни указывают на возможное участие генетических факторов в патогенезе «злокачественного» малокровия. Общая частота заболеваемости 25:100000 человек в год среди людей старше 40 лет.

Однако, главная роль в развитии пернициозной анемии несомненно принадлежит аутоиммунным механизмам: у 90% больных в сыворотке и желудочном соке обнаруживаются антитела против клеток слизистой желудка, а у 60% больных – антитела против ВФ или комплекса ВФ-витамин В₁₂.

Клиническая картина болезни Аддисон-Бирмера складывается из симптомов, связанных с анемией, признаков поражения слизистой желудочно-кишечного тракта, неврологических и психических симптомов, патогномоничным является наличие хронического гастрита с гистаминоустойчивой ахлоргидрией.

Диагностика пернициозной анемии основывается на анамнестических данных (нередко семейный характер заболевания), обнаружении характерных для мегалобластной анемии изменений в крови и костном мозге, наличии ахлоргидрии, устойчивой к стимуляции гистамином, лабораторных и клинических признаках дефицита витамина В₁₂ (низкий уровень витамина В₁₂ в сыворотке и ответ на терапию витамином В₁₂), положительных результатов теста Шиллинга.

Тест Шиллинга используется для оценки абсорбции в кишечнике меченого ⁵⁷Со витамина В₁₂. Больному дается 0,5-2,0 мкг радиоактивного витамина В₁₂ per os, а затем через 2 часа в/м вводится 1000 мкг нерадиоактивного витамина В₁₂ для насыщения транскобаламина. С момента приема меченого витамина В₁₂ собирается суточная моча.

У здоровых людей с мочой в течение суток выделяется ≥ 7% полученной радиоактивности, а у больных с нарушенной абсорбцией витамина В₁₂ - менее 5% (при пернициозной анемии этот показатель обычно менее 2%).

При недостаточной продукции ВФ его добавление к меченному ⁵⁷Со витамину В₁₂, по крайней мере, в 5 раз повышает радиоактивность суточной мочи. Напротив, экскреция радиоактивного витамина В₁₂ существенно не изменяется при нарушении абсорбции витамина В₁₂, не связанной с дефицитом ВФ.

Хотя в большинстве случаев пернициозную анемию можно диагностировать без радиоизотопного исследования, тест Шиллинга позволяет выявить скрытые формы этого заболевания у леченых больных и у больных с витамин В₁₂-дефицитными нейропатиями или психозами, у которых после неадекватной терапии мегалобластные изменения в костном мозге могут отсутствовать, а неврологические нарушения – сохраняться.

Мегалобластная анемия после тотальной или субтотальной резекции желудка обычно развивается через 3-5 лет после оперативного вмешательства. При значительном сходстве с болезнью Аддисон-Бирмера для агастральной мегалобластной анемии характерна меньшая выраженность симптомов гемолиза и отсутствие гиперсидеринемии. Нередко снижение уровня железа сыворотки, связанное с нарушением всасывания пищевого железа, особенно при демпинг-синдроме, у больных с резецированным желудком оказывается столь значительным, что маскирует свойственные мегалобластной анемии изменения в костном мозге, которые выявляются после терапии препаратами железа.

Лечение мегалобластных анемий, вызванных недостаточной секрецией ВФ, состоит во в/м введении витамина В₁₂ в дозе 1000 мкг ежедневно в течение 2-х недель, а затем – еженедельно до наступления клинико-гематологической ремиссии, характеризующейся исчезновением всех симптомов заболевания, за исключением гистаминоустойчивой ахлоргидрии, которая сохраняется и в период ремиссии.

После введения витамина В_12, через 24-72 ч, происходит трансформация мегалобластического кроветворения в нормобластическое, а к 5-6 дню в крови увеличивается число эритроцитов за счет поступления в циркуляцию незрелых форм (ретикулоцитарный криз). Довольно быстро исчезают диспепсические явления и глоссит. Наиболее устойчивы к лечению неврологические поражения, поэтому при фуникулярном миелозе введение 1000 мкг витамина В₁₂ следует продолжить после нормализации гематологических показателей, а далее – 1 раз в 2 недели в течение 6 месяцев. Для поддержания клинико-гематологических ремиссий больные пернициозной и агастрической мегалобластной анемией нуждаются в пожизненном лечении витамином В₁₂ (по 500 мкг 1-2 раза в месяц в/м) или в комплексе с ВФ (30 мкг витамина В₁₂ и 50 мг ВФ per os 1 раз в неделю).

Переливание крови или эритроцитарной массы показано только при пернициозной анемической коме, которая развивается при очень низком уровне гемоглобина и может угрожать жизни больного из-за нарастающей гипоксемии. Назначение фолиевой кислоты при дефиците витамина В₁₂ нецелесообразно. Препараты железа дают только при сочетании мегалобластной анемии с дефицитом железа.

Мегалобластные анемии вследствие тонкокишечной патологии носят, как правило, фолиеводефицитный характер, поскольку запасы фолиевой кислоты по сравнению с витамином В₁₂ ограничены. Фолиеводефицитные мегалобластные анемии наблюдаются при затяжных энтеритах (спру и идиопатической стеаторее), при органических поражениях тонкого кишечника (полипоз, лимфоматоз, лейкемическая инфильтрация и образование стриктур), при резекции обширного участка тонкого кишечника, при желудочно-тонкокишечном свище.

Помимо нарушения всасывания фолатов существенную роль в развитии мегалобластных анэнтеральных анемий играет дисбактериоз, в результате которого нарушается биосинтез фолатов мочекислыми бактериями. Кроме дисбактериоза развитию мегалобластной анемии способствует появление в тонком кишечнике атипичной флоры (чаще – кишечной палочки), конкурирующей с макроорганизмом в отношении использования витамина В₁₂. Этот механизм может лежать в основе мегалобластной анемии при синдроме слепой петли и дивертикулах тонкого кишечника.

При длительном течении болезней тонкого кишечника и недостаточности фолатов присоединяются дефициты витамина В₁₂ и железа, белковая, минеральная и поливитаминная недостаточность.

Лечение анэнтеральных мегалобластных анемий включает борьбу с основным заболеванием и назначение фолиевой кислоты в сочетании с поливитаминами.

Помимо заболеваний, способствующих появлению атипичной бактериальной флоры в тонком кишечнике, конкуренция с макроорганизмом в отношении витамина В₁₂ имеет место при инвазии широким лентецом, который наиболее часто встречается в Скандинавских странах, в районе Великих озер Северной Америки и некоторых озер на границе Швейцарии и Франции.

Заражение широким лентецом человека происходит при употреблении в пищу недостаточно обработанной или сырой рыбы, содержащей предстадии паразита. В тонком кишечнике человека иногда содержится до 3000-4000 особей широкого лентеца, причем длина некоторых из них может достигать 10 метров. Мегалобластная анемия в результате потребления витамина В₁₂ широким лентецом развивается только у 30% носителей этого паразита.

Клиническая картина глистной мегалобластной анемии в зависимости от количества паразитов в кишечнике варьирует от незначительного макроцитоза до развернутой мегалобластной анемии с неврологическими поражениями. В крови часто определяется эозинофилия.

Длительное пребывание паразита в кишечнике сопровождается также общим истощением и появлением диспепсических расстройств.

Диагностика глистной мегалобластной анемии основывается на обнаружении характерных изменений в крови и костном мозге и яиц широкого лентеца в каловых массах.

Лечение глистной мегалобластной анемии состоит в назначении витамина В₁₂, а по достижении клинико-гематологической ремиссии – в проведении дегельминтизации.

Мегалобластные анемии, обусловленные нарушением транспорта и метаболизма фолатов и витамина В₁₂

Мегалобластическое кроветворение в костном мозге нередко развивается при длительном приеме противосудорожных средств (дифенин, фенобарбитал), применяющихся для лечения эпилепсии. При этом в крови у больных обнаруживается снижение уровня фолатов при нормальной концентрации витамина В₁₂.

Предполагается, что противосудорожные средства нарушают абсорбцию и транспорт фолатов. Не исключено также, что противосудорожные средства нарушают метаболизм фолатов, действуя как их прямые антагонисты. Развернутая картина мегалобластной анемии при приеме противосудорожных средств наблюдается редко и только при сочетании с неадекватным поступлением фолатов с пищей.

Профилактический прием фолиевой кислоты при лечении противосудорожными средствами обычно предотвращает развитие мегалобластных изменений в костном мозге.

Дефицит фолатов развивается также при лечении антифолиевыми цитостатиками (метотрексат).

Макроцитарная анемия описывается при хронических заболеваниях печени и является одним из важнейших показателей тяжести нарушения ее функций. В основе мегалобластных изменений при хронических заболеваниях печени лежит нарушение метаболизма витамина В₁₂, обусловленное снижением его депонирования в печени.

Наряду с приобретенными встречаются наследственные нарушения транспорта и метаболизма витамина В12 и фолатов.

Синдром Иммерслунд-Гресбека характеризуется генетически обусловленным нарушением транспорта витамина В₁₂ через кишечную стенку и устойчивой протеинурией. Секреция ВФ и соляной кислоты при этом заболевании сохранены. Антитела против ВФ отсутствуют.

К нарушению метаболизма витамина В₁₂ приводит также врожденный дефицит транскобаламина II и врожденные энзимопатии, при которых блокируется конверсия витамина В₁₂ в коэнзимные формы.

Нарушение метаболизации фолатов наблюдается при наследственном дефиците гемоцистеин-5-метилтетрагидрофолатметилтрансферазы и синдроме Леш-Нахана (дефицит гипоксантингуанинфосфорибозил-трансферазы), характеризующимся гиперурикемией и повышенным синтезом пуринов.

У детей с наследственным нарушением транспорта и метаболизма фолатов мегалобластная анемия развивается уже в возрасте 3 мес. Первые симптомы наследственной недостаточности витамина В₁₂ могут появиться после 6 мес., но обычно они обнаруживаются к 3-му году жизни.