Антибиотики группы бета-лактамов

Занятие 44

 

На сегодняшний день это наиболее многочисленная, известная и часто используемая группа А., препараты которой имеют общность строения и обладают принципиально сходным механизмом действия.

Более половины используемых в мире антибиотиков составляют бета-лактамы. Они оказывают бактерицидное действие, ингибируя синтез пептидогликана клеточной стенки микроорганизмов.

 

Среди бета-лактамных антибиотиков (БЛА) имеются препараты

– узкого и широкого антибактериального спектра

– действующие на грамм(+) и грамм(-) микробы

– активные в отношении как аэробов, так и анаэробов

А. этой группы различаются по фармакокинетическим свойствам

– длительности пребывания в организме

– связыванию с белками плазмы

– биотрансформации

– скорости и путям элиминации

БЛА нашли широкое применение при лечении инфекций различного происхождения и локализации благодаря таким своим преимуществам как:

– хорошим антимикробным свойствам

– благоприятной фармакокинетике

– довольно низкой токсичности

– хорошей переносимости

К БЛА относятся:

– пенициллины

– цефалоспорины

– карбапенемы

– монобактамы

 

Антибактериальная активность БЛА определяется:

– скоростью проникновения препарата через наружную мембрану микроорганизма

– взаимодействием со специфическими мишенями – пенициллинсвязывающими

белками (ПСБ)

– устойчивостью к бета-лактамазам бактерий

 

 

Надо помнить, что грамм(+) бактерии лишены наружной мембраны и легче проницаемы для БЛА

В отличие от них грамм(-) микроорганизмы имеют сложноорганизованную наружную мембрану, препятствующую проникновению антибиотиков и их взаимодействию с ПСБ

 

Механизм действия бета-лактамных антибиотиков

 

1. Проникновение через мембрану происходит через каналы (порины), которые образованы комплексами высокомолекулярных белков.

2. Проникнув в периплазматическое пространство, пенициллины взаимодействуют с пенициллинсвязывающими белками, которые локализуются на внутренней мембране бактериальной клетки.

3. Всего выделяют 8 типов ПСБ и подтипы каждого из них, которые различаются молекулярной массой и функциональной ролью. Набор ПСБ у микроорганизмов весьма индивидуален, что является одним из факторов, который определяет их неодинаковую чувствительность к бета-лактамам

4. В процессе связывания карбонильный углерод бета-лактама атакует нуклеофильные группы центра ПСБ,

5. – в результате чего подавляется активность транспептидазы (карбоксипептидазы)

6. – и таким образом тормозится включение ацетилмурамовой кислоты в состав полимеров стенки бактерии.

7. Следствием является прекращение полимеризации пептидогликана. Это ослабляет ковалентные связи клеточной стенки, тем самым клеточная мембрана остается без механической поддержки, происходит осмотический лизис клетки и микроорганизм погибает.

8. Одновременно запускаются аутолитические ферменты и гидралазы самих бактерий, что при ослабленной клеточной стенке приводит к лизису бактериальных клеток.

9. Таким образом, БЛА по механизму действия являются бактерицидными антибиотиками.

 

Избирательное действие пенициллинов на микроорганизмы легко объясняется отсутствием в клетках млекопитающих мишеней – ПСБ, транспептидазы и муреина.

Следует помнить, что природные пенициллины преимущественно подавляют грамположительные бактерии. Они значительно хуже проникают через клеточную стенку грамотрицательный микроорганизмов из-за высокого содержания в ней полисахаридов и наличия внешней фосфолипидной мембраны. Кроме того они интенсивно инактивируются бета-лактамазами в периплазматическом пространстве вблизи ПСБ.