Студопедия — Моноаминовые гипотезы, их достоинства и недостатки
Студопедия Главная Случайная страница Обратная связь

Разделы: Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Моноаминовые гипотезы, их достоинства и недостатки






 

Первой научно обоснованной гипотезой патогенеза депрессии, сохранившей значение до сего дня, является моноаминовая, предполагающая, что в основе депрессии лежит дефицит серотонина, или норадреналина, или их обоих. Она возникла вскоре после того, как было выяснено, что обе группы недавно появившихся антидепрессантов: трициклических и ингибиторов МАО — воздействуют на моноаминергические процессы, либо увеличивая время воздействия этих медиаторов на рецепторы путем блокирования их обратного захвата из синаптической щели, либо тормозя разрушающий их фермент. Дальнейшие исследования обнаружили дополнительные доказательства роли этих моноаминов. Количество работ, посвященных этой проблеме, крайне велико, и мы не имеем возможности подробно остановиться даже на важнейших из них. Поэтому нами приводятся лишь основные доказательства роли серотонина и норадреналина в происхождении депрессии:

1. Трициклические антидепрессанты и ингибиторы МАО усиливают центральное действие серотонина.

2. Резерпин истощает запасы серотонина и может вызвать депрессию.

3. Предшественники серотонина—1-триптофан и 5-ОТФ — обладают антидепрессивным действием.

4. Зимелидин, являющийся избирательным блокатором обратного захвата серотонина из синаптической щели, оказался эффективным антидепрессантом.

5. Посмертное исследование содержания серотонина и его метаболитов в мозге умерших больных эндогенной депрессией, а также самоубийц, среди которых более половины были больны эндогенной депрессией, обнаружило пониженную его концентрацию [Whitlock F., 1977].

6. Применение пробенесидового теста (пробенесид затрудняет выход из спинномозговой жидкости через гематоэнцефалический барьер моноаминов и их метаболитов) показало, что у значительной части больных эндогенной депрессией содержание серотонина и продуктов его превращения понижено по сравнению с контролем [Van Praag П., 1982].

7. Дефицит серотонина в мозге косвенно подтверждает повышенный (по сравнению с контролем) прирост кортизола в ответ на введение 5-ОТФ [Melzer П., 1984] и нормализация показателей дексаметазонового теста после введения 1-триптофана [Nuller Yu. L., Ostroumova M. N., 1980].

Однако с серотониновой гипотезой патогенеза депрессии не согласуются некоторые данные: миансерин, являясь сильным антидепрессантом, обладает антисеротониновым действием и не влияет на обратный захват серотонина; не у всех больных обнаружено понижение содержания серотонина в спинномозговой жидкости, на основании чего Н. Van Praag высказал предположение о существовании двух феноменологически сходных, но биохимически отличных форм витальной депрессии — серотонинзависимой и серотониннезависимой.

Предположение о роли дефицита норадреналина в патогенезе депрессии базируется на сходных доказательствах:

1. Увеличение его центральной активности под влиянием «классических» антидепрессантов.

2. Депрессогенный эффект резерпина, который приводит к истощению содержания норадреналина в пресинаптических окончаниях. Другие центральные антагонисты норадреналина — метилДОФА (допегит) и пропранолол, применяемые и как гипотензивные средства, способны вызвать (или спровоцировать) депрессию [Bant W., 1978].

3. Деметилированные метаболиты трициклических антидепрессантов пертофран и нортриптилин действуют преимущественно на обратный захват норадреналина, превосходя в этом отношении своих предшественников, и значительно слабее влияют на обратный захват серотонина. Номифензин обладает отчетливым адренопозитивным эффектом. Все эти препараты являются активными антидепрессантами.

4. В значительном числе исследований было обнаружено пониженное содержание в моче З-метокси-4-оксифенилгликола — продукта метаболизма норадреналина в ЦНС. На периферии этот путь обмена менее выражен, благодаря чему содержание этого продукта рядом исследователей используется как достаточно грубый критерий активности центральных норадренергических процессов.

5. При депрессии повышена секреция кортизола, а также гормона роста. Норадреналин через а2-адренорецепторы тормозит выделение гипоталамусом рилизинг-факторов, которые стимулируют их секрецию. Наоборот, секреция лютеинизирующего гормона активизируется норадреналином, и его уровень при депрессии снижен.

Не согласуется с норадреналиновой гипотезой то, что предшественники норадреналина —ДОФА и тирозин —не обладают отчетливым антидепрессивным эффектом. Однако надо учесть, что метаболическая цепочка от триптофана до серотонина короче, чем от тирозина до норадреналина, а дофамин сам является активным нейромедиатором. Поэтому в ответ на введение ДОФА центральный уровень норадреналина повышается лишь незначительно. Во многих работах не было обнаружено существенного снижения содержания норадреналина в спинномозговой жидкости. В целом неоднозначность данных подтверждает, по мнению Н. Van Praag (1982a), представление о наличии норадреналиндефи-цитной и серотониндефицитной форм эндогенной депрессии.

Но и предположение о двух формах витальной депрессии не разрешает всех противоречий и имеет ряд слабых мест. Во-первых, процессы, происходящие в мозге, чрезвычайно сложны и связаны между собой на различных уровнях: так, в синтезе норадреналина и серотонина участвуют некоторые общие ферменты и переносчики, в результате чего могут возникнуть конкурентные отношения за них и, следовательно, взаимозависимость. Пресинаптические а-адренорецепторы находятся и в окончаниях некоторых серотонин-, дофамин- и холинергических нейронов [Duboco-vich M., 1984]. Следовательно, можно ожидать, что избыток или недостаток норадреналина оказывает влияние на активность и серотонинергических процессов. Имеются и другие каналы связи между серотонин- и катехоламинергическими процессами. Таким образом, существование двух биохимически гетерогенных депрессий представляется маловероятным. Многие исследователи придерживаются унитарной моноаминовой гипотезы, согласно которой для возникновения депрессии необходимы нарушения в обеих моноаминергических системах.

Анализ действия антидепрессантов и то обстоятельство, что для проявления терапевтического эффекта любой антидепрессивной терапии требуется 1… 2-недельный период, а также особенности действия резерпина, вызывающего депрессию, позволил предположить, что эти препараты вызывают изменение чувствительности связанных с аденилатциклазой (3-адренорецепторов. На основании этого предполагается, что при депрессии имеет место гиперсенситивность адренорецепторов, в результате чего снижается оборот норадреналина [Sulser F. et al., 1978].

Однако нельзя исключить другую возможность: чувствительность адренорецепторов повышается как компенсаторная реакция на недостаток норадреналина. Е. Stone (1979) приводит данных о том, что хронический стресс, так же как длительное применение антидепрессантов, снижает чувствительность (5-адренорецепторов. Выводы о снижении чувствительности адренорецепторов как механизме антидепрессивного эффекта не являются бесспорными. Чувствительность постсинаптических рецепторов может снизиться в ответ на увеличение содержания медиатора в синаптической щели, но отсюда не следует, что именно с этой компенсаторной реакцией связано антидепрессивное действие. Сходное снижение чувствительности тех же рецепторов было отмечено и при хроническом стрессе, но хронический стресс является фактором, повышающим вероятность возникновения депрессии.

Поэтому, хотя исследования роли адренорецепторов в патогенезе депрессии и в антидепрессивном эффекте представляются крайне интересными и перспективными, окончательная оценка полученных данных и выдвинутых гипотез — дело недалекого будущего.

F. Sulser и соавт. (1984), исследуя регуляцию чувствительности адренорецепторов, обнаружили, что кортикостероиды предотвращают развитие сверхчувствительности и что уменьшение содержания серотонина снижает аффинитет (сродство) рецепторов к норадреналину. На основании этих данных авторы приходят к выводу, что нарушение взаимодействия серотонина и норадреналина на биомолекулярном уровне, возможно, является патогенетическим механизмом депрессии. Мы не останавливаемся на других предположениях о значении различных веществ в патогенезе депрессии: эндорфинов, простагландинов, фенилэтиламина и др. Приводимые доказательства в отношении роли этих агентов недостаточны, а клинические данные не подтверждают их.

Таким образом, почти для каждой из приведенных гипотез имеется набор подтверждающих фактов и не менее внушительное количество противоречащих ей данных. Это свидетельствует о том, что нарушения, обусловливающие возникновение эндогенной депрессии, включают множество сложных, взаимосвязанных систем и процессов и не сводятся к какому-то одному патогенетическому звену или даже нескольким звеньям.

Если бы депрессия действительно вызывалась дефицитом одного или нескольких медиаторов, то повышение его или их содержания должно было бы привести к немедленному купированию депрессивной фазы, как это происходит при заместительной терапии, например, в эндокринологии. Однако ни прямые предшественники моноаминов, ни вещества, повышающие их уровень и активность, ни их антагонисты не обладают таким действием: для наступления улучшения требуется 1… 2 нед. Этот латентный период объясняется некоторыми исследователями как время, необходимое для перестройки чувствительности рецепторов. Однако, если считать, что нарушение чувствительности рецепторов обусловливает депрессивное состояние, то и действие различных депрессогенных веществ тоже должно проявляться через определенный интервал. Однако мы наблюдали быстрое наступление депрессии у больных МДП через 1… 2 дня после начала приема резерпина или острой стрессорной ситуации.

 

 







Дата добавления: 2015-08-31; просмотров: 440. Нарушение авторских прав; Мы поможем в написании вашей работы!



Картограммы и картодиаграммы Картограммы и картодиаграммы применяются для изображения географической характеристики изучаемых явлений...

Практические расчеты на срез и смятие При изучении темы обратите внимание на основные расчетные предпосылки и условности расчета...

Функция спроса населения на данный товар Функция спроса населения на данный товар: Qd=7-Р. Функция предложения: Qs= -5+2Р,где...

Аальтернативная стоимость. Кривая производственных возможностей В экономике Буридании есть 100 ед. труда с производительностью 4 м ткани или 2 кг мяса...

Подкожное введение сывороток по методу Безредки. С целью предупреждения развития анафилактического шока и других аллергических реак­ций при введении иммунных сывороток используют метод Безредки для определения реакции больного на введение сыворотки...

Принципы и методы управления в таможенных органах Под принципами управления понимаются идеи, правила, основные положения и нормы поведения, которыми руководствуются общие, частные и организационно-технологические принципы...

ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ САМОВОСПИТАНИЕ И САМООБРАЗОВАНИЕ ПЕДАГОГА Воспитывать сегодня подрастающее поколение на со­временном уровне требований общества нельзя без по­стоянного обновления и обогащения своего профессио­нального педагогического потенциала...

Анализ микросреды предприятия Анализ микросреды направлен на анализ состояния тех со­ставляющих внешней среды, с которыми предприятие нахо­дится в непосредственном взаимодействии...

Типы конфликтных личностей (Дж. Скотт) Дж. Г. Скотт опирается на типологию Р. М. Брансом, но дополняет её. Они убеждены в своей абсолютной правоте и хотят, чтобы...

Гносеологический оптимизм, скептицизм, агностицизм.разновидности агностицизма Позицию Агностицизм защищает и критический реализм. Один из главных представителей этого направления...

Studopedia.info - Студопедия - 2014-2024 год . (0.012 сек.) русская версия | украинская версия