Преэклампсия и HELLP-синдром.

Одним из таких серьезных поражений печени, связанных с беременностью, является HELLP-синдром (термин впервые предложен в 1982 году L.Weinstein) [40]. Данный акроним включает: H emolysis - свободный гемоглобин в сыворотке и моче, E levated L iverenzimes - повышение уровня АСТ, АЛТ, и L ow P latelets – тромбоцитопения. В зависимости от набора признаков выделяют полный HELLP-синдром и парциальные его формы: при отсутствии гемолитической анемии развившийся симптомокомплекс обозначают как ELLP-синдром, а только при тромбоцитопении - LP-синдром.Парциальный HELLP-синдром, в отличие от полного, характеризуется более благоприятным прогнозом [12]. Поскольку в подавляющем большинстве случаев (до 80-90%) тяжелая преэклампсия и HELLP-синдром сочетаются друг с другом [9,24] и рассматриваются как единое целое, то мы объединили их в один раздел.

Частота HELLP-синдрома в общей популяции беременных женщин составляет 0,5-0,9%, а при тяжелой преэклампсии и эклампсии он встречается в 10-20% случаев. В 70% случаев развивается во время беременности (в - 10% - до 27 недели, в 50% - 27-37 недель, и в 20% - после 37 недели). В 30% случаев HELLP-синдром проявляет себя в течение 48 ч после родов и это еще раз, как и в случае с послеродовой эклампсией, свидетельствует о том, что женщины с тяжелой преэклампсией должны активно наблюдаться и получать весь комплекс интенсивной терапии не менее 48 ч после родоразрешения [38]. Интересный факт: в 10-20% его развитие не сопровождается артериальной гипертензией и протеинурией, что еще раз свидетельствует о более сложных механизмах формированияHELLP-синдрома, чем только преэклампсия. Избыточная прибавка массы тела и отеки предшествуют развитию HELLP-синдрома в 50% случаев. HELLP-синдром относится к одному из самых тяжелых вариантов поражения печени и острой печеночной недостаточности, связанной с беременностью: перинатальная смертность достигает 34%, а летальность у женщин до 25% [13,14,18,25,32].

В патогенезе HELLP-синдрома много общего с патогенезом преэклампсии, ДВС-синдрома и ОЖГБ, что и находит свое отражение как в клинических проявлениях и лабораторных признаках, так и в морфологической картине поражения печени. К таким механизмам относятся нарушение тонуса и проницаемости сосудов (вазоспазм, капиллярная утечка), активация нейтрофилов, дисбаланс цитокинов (увеличены IL-10, IL-6-рецептор, и TGF-beta3, а CCL18, CXCL5, и IL-16 значительно уменьшены), отложение фибрина и микротромбообразование в сосудах микроциркуляции, увеличение ингибиторов активаторов плазминогена (PAI-1) [41], нарушение метаболизма жирных кислот (дефицит длинной цепи 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD), характерное для жирового гепатоза [34,39]. Огромное значение в развитии HELLP-синдрома имеет антифосфолипидный синдром [6] и другие варианты тромбофилий, различные генетические аномалии, играющие роль и в развитии преэклампсии. К таким аномалиям относятся связанные с нарушением липидного обмена (LPL, ApoE, LCHAD), оксидативным стрессом (EPHX, GSTP1, CYP1A1, SOD), иммунологической дезадаптацией (HLA-G, TNF-?, IL-1, IL-10, CD14-рецептор, CTLA-4), гемостатическими нарушениями (FVL, MTHFP, протромбин, CBS, PAI-1,GP-IIIA, FXIII, FXVII, фибриноген), плацентарными нарушениями (STOX1, SERPINA3, ACVR2, IGF-I, IGF-II), нарушениями ремоделирования сосудов и ангиогенеза (AGT, ACE, AT1R, Ренин, PRCP, eNOS, ET-1, ER, Flt-1, ENG, VEGF, PIGF) [27].

HELLP-синдром может повториться в последующей беременности в 19% случаев, а преэклампсия - в 43%. [13]. Для уточнения этиологического фактора в развитии HELLP-синдрома и профилактики осложнений необходимо генетическое исследование для выявления тромбофилии или антифосфолипидного синдрома [38].

Лабораторная диагностика HELLP-синдрома и оценка степени тяжести основана на критериях Tennessee, которые включают только одну степень тяжести – максимальную: тромбоциты < 1000009/л, АСТ > 70 ЕД/л, ЛДГ > 600 ЕД/л. По критериям Mississippi выделяют три класса тяжести HELLP-синдрома: 1 класс - тромбоциты < 50000⁹/л, АСТ, АЛТ > 70 ЕД/л, ЛДГ > 600 ЕД/л, 2 класс - тромбоциты 50000-100000⁹/л, АСТ, АЛТ > 70 ЕД/л, ЛДГ > 600 ЕД/л, 3 класс - тромбоциты 100000-150000⁹/л, АСТ, АЛТ 40-70 ЕД/л, ЛДГ > 600 ЕД/л [13].

К прочим признакам HELLP-синдрома относятся [13]: боли в животе как проявление растяжения капсулы печени и интестинальной ишемии, увеличение продуктов деградации фибрина/фибриногена (ПДФФ), как отражение ДВС-синдрома, снижение уровня гемоглобина, метаболический ацидоз, увеличение уровня непрямого билирубина, ЛДГ и обнаружение обломков эритроцитов (шизоциты) в мазке крови как отражение гемолиза. Гемоглобинемия и гемоглобинурия макроскопически выявляются лишь у 10% пациенток с HELLP-синдромом. Ранним и специфическим лабораторным признаком внутрисосудистого гемолиза является низкое содержание гаптоглобина (менее 1,0 г/л).

Помимо определения АСТ и АЛТ к ранним признакам поражения печени относится определение глутатионS-трансферазы (GST-a1 или α-GST) [13].

К важнейшим предикторам и критериям тяжести HELLP-синдрома, безусловно, относится и тромбоцитопения, прогрессирование и степень выраженности которой прямо коррелирует с геморрагическими осложнениями и тяжестью ДВС-синдрома [42].

О важности своевременной диагностики признаков поражения печени во время беременности говорит и то, что в проведенных исследованиях «PIERS» (Preeclampsia Integrated Estimate of RiSk) [24] среди многих критериев тяжелой преэкламсии, достоверную прогностическую значимость в отношении неблагоприятного исхода для матери показали такие признаки, как боль в груди, одышка, тромбоцитопения, повышение уровня печеночных ферментов, HELLP-синдром и уровень креатинина более 110 мкмоль/л. Неблагоприятный перинатальный результат был связан с уровнем диастолического АД более 110 мм рт.ст. и отслойкой плаценты.

Материнские осложнения. HELLP-синдрома весьма серьезны и их частота изменяется в зависимости от степени тяжести и формы (полный или парциальный). К ним относятся ДВС-синдром 5-56%, отслойка плаценты 9-20%, острая почечная недостаточность7-36% как следствие внутрисосудистого гемолиза, ДВС-синдрома и гипоксии. Массивный асцит встречается в 4-11%, отек легких в 3-10%. Частота внутримозговых кровоизлияний колеблется от 1,5 до 40% случаев и прямо зависит от степени тяжести коагулопатии (тромбоцитопения, дефицит факторов протромбинового комплекса). Реже встречаются эклампсия 4-9%, отек головного мозга 1-8%, подкапсульная гематома печени 0,9-2,0% и разрыв печени 1,8 [13,25]. Последние варианты поражения печени и обусловливают такой метод лечения этой патологии, как трансплантация печени [43].

К перинатальным осложнениям HELLP-синдрома относятся задержка развития плода 38-61%, преждевременные роды 70%, тромбоцитопения новорожденных 15-50%, респираторный дистресс-синдром 5,7-40%, а перинатальная смертность варьирует от 7,4 до 34% [13].

Перечисленные выше осложнения убедительно показывают, что особое значение в успешном исходе при HELLP-синдроме, также как и при преэклампсии, имеет ранняя диагностика и своевременное родоразрешение.

Дифференциальный диагноз HELLP синдрома весьма непрост. К заболеваниям, с которыми необходимо дифференцировать HELLP-синдром относятся гестационная тромбоцитопения, острая жировая дистрофия печени, вирусный гепатит, холангит, холецистит, инфекция мочевых путей, гастрит, язва желудка, острый панкреатит, иммунная тромбоцитопения, дефицит фолиевой кислоты, системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром [13,18,25].

Дифференциальная диагностика связанных с беременностью микроангиопатий представлена в табл. 2.

Таблица 2 Дифференциальная диагностика микроангиопатий, связанных с беременностью

Клинические проявления	Преэклампсия	HELLP	ГУС	ТТП	СКВ	АФС	ОЖГБ
Микроангиопат. гемолитическая анемия	+	++	++	+++	От ± до +++	- ±	+
Тромбоцитопения	+	+++	++	+++	+	+	±
Коагулопатия	±	+	±	±	±	±	+++
Артериальная гипертензия	+++	±	±	±	±	±	±
Почечная недостаточность	+	+	+++	+	++	±	±
Церебральная недостаточность	+	±	±	+++	±	+	+
Время развития	IIIтрим.	IIIтрим.	После родов	II трим.	любое	любое	IIIтрим.

ГУС -гемолитико-уремический синдром; ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; СКВ –системная красная волчанка; АФС –антифосфолипидный синдром; ОЖГБ – острый жировой гепатоз беременных.

Лечебная тактика. При развитии и прогрессировании тромбоцитопении во время беременности необходимо тщательное наблюдение за минимальными проявлениями преэклампсии (протеинурия, артериальная гипертензия) и печеночной дисфункции (билирубин, уровень ЛДГ, АСТ, АЛТ, гаптоглобин). Следует помнить, что только своевременный диагноз и родоразрешение могут предотвратить развитие фатальных осложнений.

Нужно учитывать, что клиническая картина HELLP-синдрома может разворачиваться стремительнои необходимо быть готовым к самым различным вариантам течения.Принципиально выделяют три варианта лечебной тактики у пациенток с HELLP-синдромом [8,13]:

1. При сроке беременности более 34 недель – срочное родоразрешение. Выбор способа родоразрешения определяется акушерской ситуацией.
2. При сроке беременности 27-34 недели при отсутствии угрожающих жизни признаков (кровотечение, ОПН, внутримозговое кровоизлияние, ДВС-синдром, тяжелая преэклампсия, эклампсия) возможно пролонгирование беременности до 48 ч для стабилизации состояния женщины и подготовки легких плода кортикостероидами. Способ родоразрешения – операция кесарева сечения.
3. При сроке беременности менее 27 недель и отсутствии угрожающих жизни признаков (см. выше) возможно пролонгирование беременности до 48-72 ч. В этих условиях также применяются кортикостероиды. Способ родоразрешения – операция кесарева сечения.

Варианты консервативного ведения женщин с HELLP-синдромом более 24 ч подвергаются серьезной критике, т.к. это может сопровождаться развитием тяжелых материнских и перинатальных осложнений, да и условия для такой тактики на практике встречаются крайне редко [3,13].

Терапия кортикостероидами у женщин с HELLP-синдромом (бетаметазон 12 мг через 24 ч, дексаметазон – 6 мг через 12 ч, или режим большой дозы дексаметазона -10 мг через 12 ч) используемая как до, так и после родоразрешения не показала своей эффективности для предотвращения материнских и перинатальных осложнений HELLP-синдрома [8,23]. Единственные эффекты применения кортикостероидов – увеличение количества тромбоцитов у женщины и меньшая частота тяжелого РДС у новорожденных. Кортикостероиды назначаются при количестве тромбоцитов менее 50000x10⁹/л.

Терапия преэклампсии. При развитии HELLP-синдрома на фоне тяжелой преэклампсии и/или эклампсии в обязательном порядке проводится терапия магния сульфатом в дозе 2 г/ч внутривенно и гипотензивная терапия – приАД выше 160/110 мм рт.ст. Терапия преэклампсии должна продолжаться как минимум 48 ч после родоразрешения[13,38].

Коррекция коагулопатии. Заместительная терапия компонентами крови (СЗП, криопреципитат, эритроцитарная масса, тромбомасса, рекомбинантный VII фактор, концентрат протромбинового комплекса) может потребоваться в 32-93% случаев HELLP-синдрома, осложненного кровотечением и ДВС-синдромом. При развитии коагулопатического кровотечения показана терапия антифибринолитиками (транексамовая кислота 15 мг/кг.) Применение гепарина противопоказано [3,5,8,13]. При количестве тромбоцитов более 50000x10⁹/л и отсутствии кровотечения профилактически тромбоцитарная масса не переливается. Показания к трансфузии тромбоцитарной массы возникают при количестве тромбоцитов менее 20000x10⁹/л и предстоящем родоразрешении. [3,5,8,13]. Для восстановления факторов протромбинового комплекса используется витамин К 2-4 мл.

Некоторые особенности применения компонентов и факторов свертывания крови при острой кровопотере представлены ниже:

Компонент крови	Особенности применения
Эритроциты	Кровопотеря > 30% ОЦК (более 1500 мл) Уровень Hb < 70 г/л Сатурация смешанной венозной крови менее 65% При Hb < 90 г/л и планируемой операции с массивной кровопотерей У пожилых пациентов с заболеваниями легких и ССС гемоглобин должен быть более 90 г/л
Тромбоциты	При решении о переливании тромбоцитов необходимо исключить иммунный характер тромбоцитопении и при отсутствии кровотечения необходимо начать с введения глюкокортикойдов 1 мг/кг и оценивать в течение 3-х суток. При предстоящей операции или инвазивной процедуре поддерживать уровень тромбоцитов более 50000*109. Противопоказанием для трансфузии тромбоцитов является тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гепарин-индуцированная тромбоцитопения, поскольку это вызывает прогрессирование иммунного конфликта. Относительными противопоказаниями могут служить иммунная тромбоцитопения и посттрансфузионная тромбоцитопения, поскольку выживание перелитых тромбоцитов в этих условиях весьма сомнительно. Доза: 1 доза тромбомассы на 10 кг м.т. или 1-2 дозы тромбоконцентрата
Свежезамороженная плазма	Кровопотеря свыше 30% ОЦК. Продолжающееся кровотечение более 1000 мл Восстановление уровня факторов свертывания при терапии варфарином. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура При невозможности определения соответствующих тестов коагулограммы показанием для трансфузии СЗП является наличие капиллярного кровотечения (во время операции). СЗП применяется только при сочетании коагулопатии (МНО и АПТВ увеличено более чем в 1,5 раза от нормы) и геморрагического синдрома или массивной кровопотери. Обратите внимание: Профилактическое применение СЗП при отсутствии кровотечения бесполезно! При известной коагулопатии и соответствующих изменениях коагулограммы СЗП вводится не ранее, чем за 2 ч до проведения инвазивной манипуляции или операции. Доза 15-20 мл/кг
Криопреципитат	Гемофилия А, болезнь Виллебранда При снижении концентрации фибриногена менее 1,0 г/л. Доза: 1 доза криопреципитата на 10 кг м.т.
Концентраты факторов свертывания крови
Протромплекс 600* Факторы свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации (Протромбиновый комплекс)	1. Острые кровотечения и хирургическая профилактика при врожденном дефиците одного или нескольких факторов протромбинового комплекса (II, VII, IX, X) 2. Приобретенный дефицит факторов протромбинового комплекса: кровотечения при приеме оральных антикоагулянтов, тяжелой патологии печени, дефиците витамина К Доза: при остром кровотечении 50 МЕ/кг
Фейба*содержит факторы II, IX и X преимущественно в неактивированной форме, а также активированный фактор VII; коагулянтный антиген фактора VIII (FVIII C:Ag) присутствует в концентрации до 0.1 ЕД на 1 ЕД активности препарата.	Показания лечение и профилактика кровотечений у пациентов с ингибиторной формой гемофилии А; лечение и профилактика кровотечений у пациентов с ингибиторной формой гемофилии В; лечение и профилактика кровотечений у пациентов с приобретеннымикоагулопатиями вследствие ингибиторов к факторам VIII, IX и XI; для длительной терапии при ИИТ (программы индукции иммунной толерантности) с концентратом фактора VIII во избежание развития кровоточивости. В нижеследующих ситуациях препарат Фейба® может быть использован исключительно тогда, когда применение соответствующих концентратов факторов свертывания является заведомо неэффективным, например, при высоком титре ингибиторов: диссеминированное внутрисосудистое свертывание: при лабораторных и/или клинических признаках, четко указывающих на поражение печени, поскольку вследствие замедления клиренса активированных факторов свертывания такие пациенты подвержены повышенному риску развития ДВС-синдрома; инфаркт миокарда, острый тромбоз и/или эмболия: у пациентов с предполагаемым или установленным диагнозом ИБС, а также с острым тромбозом и/или эмболией применение препарата Фейба® показано только при угрожающих жизни кровотечениях. Доза: 50-100 ЕД/кг массы тела каждые 6 ч, не превышая максимальную суточную дозу 200 ЕД/кг массы тела.
Отдельные факторы свертывания крови
Рекомбинантный активированный фактор VII*	У больных с приобретенной гемофилией. У больных с врожденным дефицитом фактора VII. У больных с тромбастениейГланцмана при наличии антител к гликопротеинам IIb-IIIa и рефрактерностью (в настоящем или прошлом) к трансфузиям тромбоцитарной массы. Дополнительные показания к применению препарата rfVIIa Профилактика хирургического кровотечения у больных со сниженной активностью или дефицитом факторов свертывания крови, особенно со специфичными ингибиторами к плазменным факторам и приобретенной болезнью Виллебранда Лечение кровотечений при неэффективности других мер: Хронические заболевания печени Тромбоцитопатии Тромбоцитопения, рефрактерная к тромбоцитарной массе Геморрагические осложнения при травме или хирургии у больных без исходного системного ухудшения гемостаза Геморрагические осложнения при применении hirudine, danaparoid, fondaparinux, и ингибиторов гликопротеидов IIb/IIIa Геморрагический инсульт Кровотечения в акушерстве. Доза: 90-110 мкг/кг каждые 3 часа
Фактор VIII	При гемофилии А, болезни Виллебранда Доза 30-50 Д/кг каждые 12 ч

Преимущества факторов концентратов факторов свертывания:

• Возможность немедленного введения
• Иммунологическая и инфекционная безопасность
• Уменьшается количество препаратов заместительной терапии (СЗП, криопреципитат, тромбоцитарная масса, эритроциты).
• Снижение частоты посттрансфузионного повреждения легких (TRALI)
• Вводятся физиологические антикоагулянты (Протромплекс-600)

Нет никакой доказательной базы в отношении гемостатического эффекта у этамзилата натрия, викасола и хлорида кальция.