Спадкові порушення метаболізму білірубіну

Відомі чотири захворювання, при яких жовтяниця викликається спадковими порушеннями метаболізму білірубіну – синдроми Жильбера, Криглера-Найяра, Дабіна-Джонсона, Ротора.

8.1.1 Синдром Жильбера (ферментопатична гіпер-білірубінемія, доброякісна сімейна негемолітична гіпербілірубінемія, спадковий пігментний гепатоз) успадковується за аутосомно-домінантним типом. Спостерігається у 2-5% населення. Чоловіки хворіють у 2-4 рази частіше, ніж жінки. Механізм гіпербілірубінемії при цьому синдромі неоднорідний. Основне значення надається порушенню захоплювання та кон’югації білірубіну гепатоцитами, але поряд із цим можуть мати місце незначно виражені прояви гемолізу. Патогенез захворювання нез’ясований. Очевидно, він зумовлений порушеннями транспортної функції білків (глутатіонтрансфераза, білки Х і Y), які доставляють некон’югований білірубін до мікросомази гепатоциту, зниженням функції УДФ-глюкуронілтрансферази. Перші ознаки порушення обміну білірубіну проявляються під час статевого розвитку, тривають упродовж усього життя. При цьому відсутні зміни інших показників функції печінки, немає клінічних ознак печінкової патології. Провокуючими факторами можуть бути посилене фізичне, емоційне навантаження, голодування, оперативні втручання, ряд лікарських засобів. Інтенсивність жовтяниці може бути різною: від помірної до вираженої. Завжди виявляється жовтявність склер. Лабораторна діагностика відмічає підвищення рівня вільного білірубіну в 2-3 рази вище норми. Рівень загального білірубіну близько 30-40 мкмоль/л (максимум до 140 мкмоль/л). Із діагностичних тестів використовується проба з бромсульфталеїном. У нормі через 45 хвилин у крові залишається 5-6% фарби. При синдромі Жильбера в сироватці крові через зазначений проміжок часу після введення залишається її 40-60%. Як проби, що здатні встановити порушення діяльності печінки, заслуговують уваги проба з нікотиновою кислотою, яка є позитивною у 80-85% хворих, і проба з обмеженням енергетичної цінності їжі, яка позитивна у 90% хворих. Спеціального лікування не потрібно. Прогноз сприятливий. У період загострення синдрому Жильбера можливе лікування фенобарбіталом, зиксорином, у результаті якого підвищується синтез транспортного білка. Як правило, після 40-45 років у таких хворих гіпербілірубінемія зникає.

8.1.2 Синдром Криглера-Найяра (уроджена негемолітична некон’югована білірубінемія) має дві генетично гетерогенні форми. Синдром Криглера-Найяра типу І – метаболічне порушення кон’югації білірубіну. В основу синдрому покладено спадковий дефіцит ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази. Успадковується за аутосомно-рецесивним типом. При дослідженні сироватки крові виявляється високий рівень загального білірубіну за рахунок непрямого (вільного), який є токсичним для організму. Дефіцит кон’югуючого ферменту призводить до того, що порушується перетворення в гепатоциті таких субстратів, як саліцилати, кортикостероїди та ін. Хвороба, як правило, закінчується летально протягом декількох тижнів або місяців. Причиною смерті є ядерна жовтяниця. Цей вид гіпербілірубінемії слід диференціювати з фізіологічною жовтяницею новонароджених і уродженою гемолітичною жовтяницею. Спільним для них є підвищення в сироватці крові вільного білірубіну. При фізіологічній жовтяниці причиною гіпербілірубінемії є незрілість кон’югаційної системи печінки. До 7-10 дня життя дитини ця жовтяниця проходить. Діагноз уродженої гемолітичної жовтяниці ґрунтується на вираженій анемії та високому титрі антирезусних антитіл у матері.

Синдром Криглера-Найяра типу II успадковується за аутосомно-домінантним типом і супроводжується більш слабкою жовтяницею. Це захворювання зумовлено частковою недостатністю кон’югуючого ферменту. Характеризується більш доброякісним перебігом порівняно з типом І. Концентрація білірубіну в сироватці крові не перевищує 42,75 мкмоль/л, гіпербілірубінемія за рахунок непрямого білірубіну. Зменшення концентрації білірубіну сироватки досягається застосуванням фенобарбіталу та фототерапії. При ІІ типі синдрому хворі часто доживають до зрілого віку.

8.1.3 Синдром Дабіна-Джонсона належить до рідкісних аутосомно-рецесивних доброякісних пігментних гепатозів, при яких підвищується переважно прямий білірубін. При цьому стані порушується процес печінкової екскреції білірубінглюкуроніду в жовч. Захворювання спостерігається у дітей і в дорослих. При синдромі Дабіна-Джонсона порушується секреція й інших кон’югованих речовин (естрогенів та індикаторних речовин). На цьому базується діагностика синдрому із застосуванням барвника бромсульфталеїну. Порушення секреції кон’югованого бромсульфталеїну призводить до того, що він знову повертається в плазму крові, в якій спостерігається вторинне підвищення його концентрації. Відзначають підвищення білірубіну, копропорфірину Іа та уробіліну в сечі; у калі підвищений стеркобілін. Функціональні проби печінки найчастіше в нормі. Із невідомої причини синдром супроводжується характерним порушенням процесу виділення з сечею копропорфіринів із реверсією нормального співвідношення ізомерів І та ІІІ. Спостерігається накопичення коричневого ліпохромного пігменту в гепатоцитах, що зумовлює їх забарвлення в зеленувато-коричневий колір за рахунок меланіну або ліпофусцину. Прогноз сприятливий. Тривалість життя нормальна.

8.1.4 Синдром Ротора характеризується аутосомно-рецесивним успадкуванням, проявляється переміжною жовтяницею. Захворювання простежується з дитинства та являє собою порушення обміну, при якому порушена екскреція білірубіну. Клінічні прояви подібні до тих, що спостерігаються при синдромі Дабіна-Джонсона. При лабораторній діагностиці визначається підвищена кількість прямого білірубіну в сироватці крові та уробіліну в сечі. Крім гіпербілірубінемії, ніяких інших ознак порушення функції печінки немає. Прогноз сприятливий. Захворювання триває протягом декількох років.