ГЛАВА 5. КЛИНИКА МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

С одной стороны, кли­нические проявления заболевания обусловливают­ся миеломноклеточной инфильтрацией, костного мозга, костей, внекостномозговым распростране­нием опухоли, с другой - секрецией моноклонового парапротеина.

Одно из главных проявлений болезни - по­ражение костей. В основе этого процесса лежат усиление резорбции костной ткани, связанное с инфильтрацией миеломными клетками, повыше­нием активности остеокластов и нарушением про­цесса ремоделирования кости. Повышен­ная активность остеокластов индуцируется рядом цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-3, ИЛ-6), продуцируемых, как плазматическими, так и стромальными клетками костного мозга.

Боли в костях отмечаются у 70% больных. Чаще всего они локализуются по ходу по­раженных позвонков в пояснично-крестцовой об­ласти и в грудной клетке, реже в длинных труб­чатых костях. Вначале боли имеют мигрирующий характер, возникая только при перемене положе­ния тела. В поздних стадиях болезни оссалгии становятся нестерпимыми, вынуждая больных лежать неподвижно, избегая малейших движений. Остеодеструкции чаще развиваются в плоских и коротких костях (череп, таз, грудина, ребра и позвонки), а также проксимальных эпифизах бед­ренных и плечевых костей. Характер­ны изменения позвоночника: тела позвонков уплощаются, приобретая форму рыбьих позвонков, вследствие чего рост больного уменьшается. Поражение скелета может сопровождаться кост­ными деформациями. В терминальной стадии за­болевания и при агрессивно текущей миеломе воз­можно прорастание опухоли в мягкие ткани. Классический симптом - спонтанные переломы.

Рентгенологически поражение костной ткани у 80% больных выявляется в виде генерализован­ного остеопороза, единичных или множественных очагов остеолиза, патологических переломов. Наиболее характерны изменения в костях черепа: отдельными дефекты выглядят как бы изъеденными молью или выбитыми пробойником. При диффузной форме ММ наблюдается диффузный остеопороз без очагов остеодеструкции. В сложных случаях, когда рентгенологические признаки поражения костей отсутствуют, при магнитно-резонансной томогра­фии можно выявить очаги костной деструкции. Рентгенологические изменения в костях не являются специфическими и позволяют только заподозрить миеломную болезнь.

Сцинтиграфия костей с 99тТс имеет меньшую ди­агностическую ценность, чем рентгенография для выявления поражения костей и целесообразна только при динамическом наблюдении.

Повышение содержания кальция в сыворотке крови наблюдается у 10-30% больных с ММ. Оно обусловлено усиленной резорбцией костей и наиболее выражено у боль­ных с массивными остеолитическими поражения­ми.

Гиперкальциемия приводит к ухудшению кон­центрационной функции канальцев почек вслед­ствие уменьшения реабсорбции натрия в петле Генле и нарушения действия антидиуретического гормона. В результате увеличиваются экскреция натрия и потеря воды, что способствует сниже­нию объема межклеточной жидкости. Это в свою очередь стимулирует систему ренин - альдостерон и приводит к гипокалиемии. Гиперкальцие­мия сопровождается также сужением афферент­ных гломерулярных артерий и ухудшением гломерулярной фильтрации. Гистологически пораже­ние канальцев вследствие гиперкальциемии про­является некрозом и, в конце концов, приводит к развитию почечной недостаточности. При нали­чии почечной недостаточности и дегидратации нарушается экскреция кальция и увеличивается его реабсорбция в проксимальных канальцах, что является дополнительным фактором развития ги­перкальциемии.

Клинически гиперкальциемия проявляется по­терей аппетита, тошнотой, рвотой, запорами, полиурией, гипотонией, изменениями ЭКГ, у некоторых боль­ных - аритмиями, общей и мышечной слабостью. Позже развивается спутанность сознания, сонливость, кома.

Нарушение функции почек – опасное осложнение ММ. Оно выявляется у 20-35% больных к моменту установления диагноза и среди причин смерти занимает второе место после инфекций.

Основой этого нарушения при миеломе может быть множество различных механизмов, основными из которых являются протеинурия Бенс-Джонса и гиперкальциемия. Протеинурия Бенс-Джонса без парапротеинурии выявляется приблизительно у 20% больных. Кроме того, в 40-50% случаев отмечается секреция белка Бенс-Джонса и одновременно в сыворотке крови выявляется М-градиент. Секреция моноклональных лег­ких цепей Ig при ММ может стать причиной развития миеломной почки, болезни отложения легких цепей и амилоидоза.

Свободные легкие цепи Ig фильтруются в почечных клубочках, а затем реабсорбируются и подвергаются катаболизму в канальцах. Внутриканальцевое образование цилиндров, состоящих из легких цепей Ig, альбумина, характерное для миеломной почки, приводит к обструкции канальцев, а затем к развитию восходящего нефроза и почечной недостаточности. Кроме того, в последние годы установлено, что белок Бенс-Джонса оказы­вает прямое нефротоксическое действие. В большинстве случаев выраженность экскреции легких цепей иммуноглобулинов коррелирует со степенью почечной недостаточности. Однако это тяжелое осложнение наблюдается не у всех больных с протеинурией Бенс-Джонса. Предпола­гают, что в развитии уремии при миеломе боль­шее значение имеет не количество экскретируемого парапротеина, а его физико-химические свой­ства.

Кроме протеинурии Бенс-Джонса и гиперкальциемии, другие факторы (гиперурикемия, дегидратация, амилоидоз) также могут способствовать развитию почечной недостаточности. Ин­фекция мочевыводящих путей редко является пер­вичной причиной почечной недостаточности, но, как правило, утяжеляет уже существующее пора­жение почек.

У 60-70% больных с ММ при первичном обращении выявляется ане­мия, как правило, нормоцитарная, нормохромная. В развитии анемии играют роль не­сколько факторов. Основными из них являются: инфильтрация костного мозга миеломными клет­ками, токсическое воздействие на костный мозг «уремических токсинов» при почечной недоста­точности, нарушение продукции эндогенного эритропоэтина. Развитию анемии могут способствовать укорочение продолжительности жизни эритроцитов, дефицит железа вследствие повышенной кровоточивости при синдроме ги­первязкости. Анемия может усугубляться гемодилюцией, обусловленной увеличением объема плазмы у больных с высоким уровнем парапро­теина.

Радикулярные боли, главным образом в груд­ном или пояснично-крестцовом отделе позвоноч­ника, - одно из наиболее частых неврологичес­ких осложнений. Корешковые боли могут быть вызваны как компрессией нервов при поражении позвонков или их разрушении, так и плазмоклеточной инфильтрацией корешков.

Примерно у 10% больных развивается комп­рессия спинного мозга, которая обычно вызыва­ется прорастанием опухоли, исходящей из по­звонков в эпидуральное пространство. В некоторых случаях эпидурально расположен­ный очаг миеломной пролиферации может вызы­вать синдром компрессии спинного мозга без ви­димого поражения позвонков. Патологические переломы позвонков редко играют существенную роль в развитии сдавления спинного мозга. Клинически компрессия спинного мозга проявля­ется радикулярными болями, мышечной слабос­тью, нарушением функции тазовых органов, па­резами или параплегиями нижних конечностей. Мышечную слабость, потерю чувствительности и нарушение функции тазовых органов следует рас­сматривать как предвестники развития пареза, что должно служить сигналом для немедленного обследования больного с целью определения уровня компрессии спинного мозга. В данной ситуации наиболее информативным ме­тодом является магнитно-резонансная томогра­фия.

Внутричерепные плазмоцитомы обычно явля­ются следствием распространения опухоли из костей черепа. Инфильтрация мягкой и паутинной оболочек головного мозга миеломны­ми клетками развивается редко. Клинически экстрадуральная миелома или поражение оболочек головного мозга проявляются упорной головной болью. Сравнительно редко поражаются череп­ные нервы.

Симптоматическая периферическая нейропатия при ММ наблюдается у 5-15% больных. По крайней мере, у половины больных отмечаются субклинические проявления нейропатии. Клиническая картина перифе­рической нейропатии разнообразна. Она может выражаться как в двигательных, так и чувстви­тельных нарушениях, которые сопровождаются мышечной слабостью, онемением и выраженным болевым синдромом. Проявления нейропатии обычно симметричны. Неврологическая сим­птоматика прогрессирует медленно. Гистологи­чески выявляются дегенерация и демиелинизация аксонов.

Особый интерес представляет частое сочетание периферической нейропатии с остеосклеротическим типом миеломы. Случаи остеосклеротической миеломы с полинейропатией, органомегалией, эндокринопатией (гиперпигментация, гипер­трихоз, гинекомастия, гирсутизм, анасарка) и изменениями кожи носят название POEMS-синдром (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия при склерозирующей миеломе). При­чина развития полинейропатии при ММ не ясна. В литературе обсуждается возможная связь полинейропатии с криоглобулинемией и присоединением амилоидоза. Проявления полинейропатии регрессируют при успешной лучевой или химиотерапии.

У 5-13% больных с ММ выявляется гепатомегалия или спленомегалия. В половине случаев увеличение органов свя­зано со специфической миеломно-клеточной пролиферацией. У остальных больных характер про­лиферации миеломно-миелоидный или трехростковый.

Поражение лимфатических узлов нехарактерно для развернутой стадии ММ и, по данным Н.Е.Андреевой, составляет менее 0,5%.

Специфическое поражение желудка может про­являться в виде инфильтративного процесса, язвы или плазмоцитомы. Опухолевые плазмоклеточные инфильтраты могут возникать практичес­ки во всех органах, но редко проявляются клини­чески; обычно их обнаруживают при патологоанатомическом исследовании.

Амилоидоз развивается у 10-15% больных с ММ. Основ­ным компонентом амилоидных фибрилл являют­ся моноклональные легкие цепи или их вариа­бельные участки, причем преобладают легкие λ-цепи. Симптоматика амилоидоза развивается медленно и схожа с клинической картиной пер­вичного амилоидоза. Наиболее частыми сим­птомами являются слабость, утомляемость, сни­жение массы тела. В случае присоединения макроглоссии, геморрагического синдрома, генез которого трудно объяснить, синдрома карпального канала, сердечной недостаточности, нефротического синдрома у больных с ММ можно предполагать развитие амилои­доза. Почечная недостаточность отно­сится к поздним проявлениям амилоидоза. При диагностике широко используют биопсию слизистой оболочки прямой кишки. Имеют­ся данные о более высокой информативности ис­следования аспирата подкожного жира в облас­ти брюшной стенки для подтверждения амилои­доза. Развитие амилоидоза у больных с ми­еломой прогностически неблагоприятно.

Свободные легкие цепи Ig при ММ могут стать причи­ной развития болезни отложения легких цепей (БОЛЦ). Это не так давно описанное заболевание характеризуется отложением легких це­пей иммуноглобулинов вдоль базальной мембра­ны почечных канальцев и клубочков, а также мезангии. Почти всегда они состоят из моноклональных легких κ-цепей. Подобные депозиты образуются и во многих других орга­нах, чаще в сердце, печени, а также в нервной си­стеме. Заболевание протекает без каких-либо специфических симптомов, поэтому редко диагностируется клинически. Поражение почек - самый главный и частый признак БОЛЦ. Основ­ные признаки поражения почек - клубочковая протеинурия или протеинурия Бенс-Джонса, а также рано развивающаяся почечная недостаточ­ность. Может возникнуть почечная артериальная гипертония.

Продукция моноклонального белка при ММ редко приводит к увеличе­нию вязкости крови, которая при достижении оп­ределенного уровня становится причиной разно­образных клинических проявлений. Синдром гипервязкости может развиться при уровне моно­клонального белка IgG или IgA выше 50 г/л. При уровне вязкости сыворотки крови ниже 4 признаки синдрома гипервязкости развиваются редко, от 5 до 8 - наблюдаются в большинстве случаев, выше 8 - встречаются практически всегда. Наиболее часто синдром гипервязко­сти развивается при секреции парапротеинов А- и G-типа из-за свойственной им склонности к полимеризации. Клинически синдром повы­шенной вязкости проявляется кровоточивостью, ретинопатией с характерными пламенеющими кровоизлияниями, расширением вен сетчатки. Не­редко отмечаются разнообразные неврологичес­кие симптомы: парестезии, сонливость, головная боль, головокружения. Нарушения микроцирку­ляции в сосудах головного мозга могут стать причиной парапротеинемической комы. Кроме того, синдром гипервязкости отягощает течение почечной недостаточности, а если парапротеин обладает свойствами криоглобулина, то он мо­жет способствовать развитию синдрома Рейно, геморрагического васкулита.

Кровоточивость встречается у 15% больных с ММ, чаще при IgA-миеломе. Больше страдает тромбоцитарное звено гемостаза. Обволакивание тромбоцитов парапротеином приводит к нарушению адгезии тромбо­цитов и удлинению времени кровотечения. Имеет значение и тромбоцитопения, связанная как с инфильтрацией костного мозга плазмати­ческими клетками, так и с миелосупрессией, выз­ванной химиотерапией. Кровоточивость может быть связана с нарушениями прокоагулянтного звена гемостаза - ингибированием факторов свертывания крови антикоагулянтами, продуци­руемыми плазматическими клетками.

Для больных с ММ ха­рактерна склонность к бактериальным инфекци­ям. Наиболее часто развиваются пневмония и инфекции мочевыводящих путей. В ранней стадии болезни основными возбудителями инфек­ции являются Streptococcus pneumoniae и Hemophilus influenzae, но в поздней стадии заболева­ния инфекция чаще вызывается грамотрицательными возбудителями и Staphylococcus aureus. Как и при других В-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях, возникают герпети­ческие инфекции. Причинами усиления вос­приимчивости к инфекциям являются снижение синтеза нормальных Ig, а также нарушения клеточного иммунитета. Анализ суб­популяций лимфоцитов выявил относительное преобладание супрессорных Т-лимфоцитов над хелперными клетками.

Повышение СОЭ выявляется в 70% случаев, это связано с присутствием парапротеина в сыво­ротке крови. Варианты с низкой секрецией сыво­роточного парапротеина и миелома Бенс-Джонса протекают с нормальной СОЭ. Умеренная лейкопения (менее 3,0×10⁹/л) характерна для ММ. Выраженная гранулоцитопения и тромбоцитопения не типичны и, если выявляются, то, как правило, свидетельствуют или о выраженной инфильтрации костного моз­га миеломными клетками или связаны с миелосупрессией после химиотерапии. Иногда от­мечается нейтрофилез со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Небольшое количество плазмати­ческих клеток в крови не является редкостью, но высокий плазмоцитоз свидетельствует о новой фазе опухолевой прогрессии. В ранних стади­ях болезни иногда определяются тромбоцитоз и увеличение количества мегакариоцитов в миелограмме.

При исследовании пунктатов костного мозга у 90-96% больных отмечается специфическая про­лиферация плазматических клеток. При очаговом характере опухолево­го поражения в пунктатах костного мозга специфи­ческие изменения могут не выявляться. В таких слу­чаях показаны повторные пункции грудины и (или) подвздошной кости, трепанобиопсия подвздош­ной кости или других пораженных участков скеле­та.

Гиперпротеинемия связана с повышенной про­дукцией парапротеина, но для выявления моноклонального иммуноглобулина необходимы до­полнительные иммунологические исследования. При электрофорезе белков сыворотки крови у 80% больных обнаруживается М-парапротеин, у 10% - гипогаммаглобулинемия и у 10% изме­нения отсутствуют. Иммуноэлектрофорез и иммунофиксация - более информативные методы, по­зволяющие уточнить наличие парапротеинемии более чем в 90% случаев. Характерным симптомом является снижение уровня нормаль­ных Ig сыворотки крови. Имму­ноэлектрофорез и иммунофиксация мочи выявля­ют парапротеинурию у 80% больных при соот­ношении к/λ 2:1.

 

Клинико-гематологические синдромы при множественной миеломе

Синдромы	Симптомы
Синдром опухолевой пролиферации (ведущий)	Более 10% плазматических элементов по костному мозгу.
Синдром костной патологии (костно-деструктивный)	Жалобы на боли в проекции поражённой костной ткани (позвоночник, грудная клетка, длинные трубчатые кости). Объективно – “рыбьи” позвонки, уменьшение роста больного, костные деформации, спонтанные переломы. Рентгенологические изменения: генерализованный остеопороз, очаги остеолиза (симптом “пробойника”), патологические переломы.
Гиперкальциемия	По­теря аппетита, тошнота, рвота, запоры, полиурия, мышечная слабость, сонливость. Объективно: спутанность сознания, кома, гипотония. Увеличение свободного кальция в сыворотке крови, изменения на ЭКГ.
Синдром почечной недостаточности	Увеличение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови, электролитные нарушения.
Синдром белковой патологии	Гиперпротеинемия (при миеломе Бен-Джонса - нормо- или гипопротеинемия), гипергаммаглобулинемия, увеличение моноклонального Ig, лёгких цепей Ig в сыворотке крови, обнаружение белка Бен-Джонса в моче, М-компонент в сыворотке крови, моче, гипоальбуминемия, снижение уровня нормальных Ig. Амилоидоз внутренних органов. Синдром гипервязкости (нарушение микроциркуляции вследствие гиперпротеинемии с синдромом Рейно).
Синдром поражения нервной системы	Радикулярные боли, синдром компрессии спинного мозга, упорная головная боль, поражение черепных нервов, периферическая полинейропатия.
Анемический	Нормоцитарная, нормохромная анемия, вследствие метаплазии кроветворения.
Геморрагический синдром	На коже и слизистых – геморрагии (петехиально-синячковый тип), в общем анализе крови – тромбоцитопения. Нарушение адгезии тромбоцитов, удлинение времени кровотечения.
Вторичный иммунодефицит	Часто бактериальные инфекции. Нарушение гуморального, клеточного иммунитета, а также фагоцитарного звена.