Психотические средстваК этому классу психоактивных соединений можно отнести вещества, которые вызывают расстройства высшей нервной деятельности, аналогич-ные психическим заболеваниям. Чаще всего это соединения, биологичес-кая активность которых проявляется одновременно на нескольких группах нейронов ЦНС, отвечающих за разные сферы высшей нервной деятель-ности. Обычно сигналы в ЦНС проходят по нескольким цепям нейронов и даже рассогласованность в скорости прохождения по ним уже приводит к серьёзным психическим отклонениям, которые могут длиться всего лишь нескольких минут, а при органических нарушениях могут продолжаться и всю жизнь. Как отмечалось выше, в ходе исследований структурных аналогов хлорпромазина было найдено большое число соединений, вошедших в практику при лечении заболеваний ЦНС, но у некоторых из полученных в таком аналоговом синтезе веществ были обнаружены совсем другие свойства. Так, например, в одном из вариантов модификации структуры фенотиазинов с переходом к ксантенам были получены вещества адинамического действия, например, производное ксантена формулы:
Представленное здесь соединение обездвиживает человека на нес-колько часов в дозе 0,5 мг, но в отличие от тубокураринов такие соедине-ния действуют не на периферическую, а на центральную нервную систему. Одним из побочных эффектов при приёме внутрь препаратов морфия является рвота. Это может быть связано с превращением морфина в апо-морфин, которое катализируется кислотами (соляная кислота в желудке):
При замене метильной группы на 2-хлорэтильную такой аналог апоморфина становится необратимым блокатором дофаминовых (D2) рецепторов. Апоморфин вызывает рвоту при внутримышечном введении в дозе 0,08 мг/кг. При замене метильной группы на этильную или пропильную эметическая активность возрастает в 25-30 раз. Эметики (рвотные средства) также относятся к лекарственным препаратам, поскольку рвоту часто приходится вызывать при отравлениях. Но эметики исследовались и военными химиками. Искали более доступные и, прежде всего, более эффективные, чем апоморфин, соединения. Одно из них представляет собой производное тетралина с морфолиновым фрагментом:
По эметической активности это вещество в 200 раз превосходит апоморфин. Мощным психотическим средством оказался использовавшийся ранее в качестве обезболивающего средства фенциклидин (сернил, РСР):
Фенциклидин был получен в 1953 г., в 1957 г. он прошёл клинические испытания как эффективный внутривенный анестетик. Уже на этой стадии испытаний было обнаружено, что он оказывает сильное воздействие на психику. Примерно один из трёх пациентов выходил из наркотического сна в сильно возбужденном состоянии со всеми признаками переживания неприятных сновидений. Тем не менее фенциклидин несколько лет использовали в клинической практике (патент на него был взят в 1963 г.), но уже в 1965 г. его запретили применять на людях и оставили только для хирургических операций на животных (у кошек он вызывает так называ-емое «восковое» состояние). Однако к этому времени фенциклидин уже попал на рынок наркотиков. Поскольку контроль за расходом наркоти-ческих средств ветеринарами малоэффективен, в 1979 г. его запретили и для использования на животных. Синтез этого вещества достаточно прост, и в скором времени фенцик-лидин оказался самым опасным из наркотиков (Angel dust), продаваемых распространителями. Его курили, вдыхали порошок гидрохлорида, жевали листья мяты, присыпанные его солью. Опасность этого вещества состоит в том, что, попадая в организм наркомана в виде гидрохлорида, оно превра-щается в свободное основание и в таком виде растворяется в жировой ткани. Периодически и в стрессовых ситуациях происходит его выброс в кровь и тогда наркотический эффект может проявиться в неожиданной для наркомана ситуации или же (что ещё опаснее) поступивший из жировой ткани наркотик может суммироваться с принятой другой порцией и тогда возможна передозировка с летальным исходом. Человек в состоянии наркотического опьянения под действием фенциклидина агрессивен, поэтому проводились эксперименты по использованию фенциклидина в военных целях. Важно, что произведённый в кустарных условиях фенциклидин содер-жит примесь высокотоксичного аминонитрила, из которого его получают:
Проводились опыты по модификации структуры фенциклидина. Так, например, были получены более активные замещённые по ароматическому и по алициклическому остаткам структурные аналоги фенциклидина. Резко повышается активность при замене фенильного радикала на тие-нильный и при замене циклогексильной группы на бензильную:
Однако все модификации структуры фенциклидина не привели к получению вещества, которое можно было бы использовать как лекарст-венное средство. Фенциклидин и его аналоги нарушают натриевую прони-цаемость в дофаминэргических нейронах и вызывают гибель клеток «чёрной субстанции» (substantia nigra) в головном мозге. Приём даже нескольких доз этого наркотика может вызвать паркинсонизм, а потеря 10% клеток чёрной субстанции несовместима с жизнью. Этот эффект связан с тем, что фенциклидин, взаимодействуя с ионными каналами, фиксирует их в открытом состоянии, при этом поступающий в нейроны кальций активизирует метаболические процессы, истощает ресурсы клеток и приводит к их гибели в результате апоптоза. Считается, что фенциклидин является антагонистом ацетилхолина в ЦНС, но при этом открываются ионные каналы, активирующие отдельные группы нейронов головного мозга, что и объясняет непредсказуемый характер его воздействия. Другой внутривенный анестетик похожего строения – кетамин до сих пор входит в фармакопеи. Его получают в результате перегруппировки Стивенса из соответствующего N-метилкетимина по схеме:
Кетамин У кетамина очень короткий период действия и поэтому при хирурги-ческих операциях его вводят через капельницу. Применение этого препа-рата строго регламентируется из-за возможности использования его в качестве наркотика. Известны суды над ветеринарами, которые, несмотря на запрет, применяли его при операциях на животных. Кетамин оказывает сильное влияние на психику. По материалам газетных публикаций известно, что в США его использовали в экспери-ментах на повышение внушаемости, которые проводили на заключённых с пожизненными сроками заключения, однако оказалось, что в некоторых случаях воздействие гипнотизёра на человека, находящегося в состоянии кетаминового наркоза, приводит к потере памяти (амнезии). В США известны несколько случаев обращения в суды вышедших на свободу заключённых, которые в результате таких экспериментов потеряли память. Больные, получавшие кетаминовый наркоз, рассказывают, что они испытывают перед потерей сознания то же самое, что и те, кто пережил клиническую смерть – полёт через темное пространство к свету, к чему-то очень хорошему. В связи с этим высказывалось предположение, что это вещество может помочь в решении вопроса – есть ли жизнь после смерти? Пути вмешательства в высшую нервную деятельность очень разно-образны и часто в запуске тех или иных психических процессов участвуют эндогенные вещества. В качестве примера можно привести действие поли-пептида холецистокинина, управляющего секрецией желчи. Инъекции холецистокинина могут вызывать панические состояния, которые, правда, длятся недолго. Оказалось, что за этот побочный эффект отвечает образующийся при протеолизе холецистокинина небольшой фрагмент этого полипептида состава Трп-Мет-Асп-Фен-NН2 с С‑концевым фенил-аланинином в амидной форме. Поиск пептидомиметика с аналогичным механизмом действия привел к соединению формулы:
Если исходный тетрапептид вызывает паническое состояние на несколько минут в дозе около 1 мг на килограмм веса человека, то это соединение действует в течение нескольких часов и в более низких дозах. В основу ещё одной группы веществ с психотической активностью была положена структура атропина и скополамина:
Атропин Скополамин У животных эти алкалоиды в дозе соответственно 0,2-0,7 мг/кг и 0,03‑0,1 мг/кг вызывают снижение условно-рефлекторной деятельности, расширение зрачков, гипотермию, тремор, угнетение активности желез внутренней секреции. У человека к этому добавляется потеря ориентации в пространстве и во времени, страх, галлюцинации, болтливость, длящиеся от получаса до полутора часов. При одинаковой острой токсичности (от 1,5 до 3,0 мг/кг) психотический эффект скополамина проявляется в более низких дозах (ID50 0,014 мг/кг), чем в случае атропина (ID50 0,2-0,7 мг/кг), т.е. у него шире индекс безопасности (больше отношение ЛД50 к ЭД50), поэтому его иногда использовали в качестве «наркотика правды». При поиске возможных структурных аналогов атропина и скопол-амина обратились к аминоэфирам бензиловой кислоты, поскольку в её структуре, как и в составе атроповой кислоты, также имеются фенильные группы и гидроксильная группа. Бензиловую кислоту получают из бен-зоина, образующегося в результате бензоиновой конденсации, которая представляет собой катализируемое цианидами взаимодействие между двумя карбонильными группами безальдегида:
Далее окислением бензоина получают бензил (дибензоил), который при действии щелочи претерпевает структурную перестройку и превра-щается в бензиловую кислоту:
На основе бензиловой кислоты и аминоспиртов был получен ряд лекарственных препаратов, например, транквилизатор широкого спектра действия амизил или средство для лечения паркинсонизма этпенал:
Амизил Этпенал Мягким успокаивающим и гипотензивным действием обладает эфир хинуклидинола и бензойной кислоты (оксилидин), однако при совмеще-нии структуры бензиловой кислоты и хинуклидинола был получен М‑холинолитик с сильным психотическим эффектом, получивший обозначение BZ.
Оксилидин BZ Бензилат хинуклидинола вызывает у человека острый психоз со сме-ной настроения от полного безразличия до крайней степени агрессивности. Ввиду высокой эффективности предполагалось использовать BZ в воен-ных целях как несмертоносное боевое отравляющее вещество, но его агре-гатное состояние (это кристаллическое вещество) и невозможность полу-чения хинуклидинола в количестве более 10 тонн в год поставили вопрос о поиске других соединений, которые прежде всего были бы жидкостями и которые можно получать из более доступных исходных продуктов. Изучение зависимости активности от строения для структурных аналогов ВZ позволило выделить пять главных требований к строению таких соединений: · Наличие в кислотной компоненте не менее чем одной незамещённой фенильной группы. · Наличие в кислотной компоненте свободной гидроксильной группы в a‑положении к карбоксилатной группе. · Наличие в кислотной компоненте разветвленного гидрофобного заместителя в a-положении к карбоксилатной группе. · Наличие третичного атома азота в аминоспиртовой компоненте циклического строения. · Расстояние от атома азота до карбоксилатной группы должно лежать в пределах от 0,45 до 0,48 нм. По содержащей аминогруппу спиртовой компоненте этим требова-ниям соответствуют, например, структуры циклических аминоспиртов:
В этом ряду максимальной активностью отличаются, конечно, соот-ветствующие производные хинуклидинола (последняя формула), но самым доступным циклическим аминоспиртом является N-метилпиперидин-4-ол, а его сложные эфиры с соответствующими первым трём требованиям карбоновыми кислотами лишь незначительно уступают по активности аналогичным производным хинуклидинола и значительно превосходят их по биодоступности и эффективности. Бесперспективность препарата BZ объясняется трудностью получе-ния хинуклидинола с низкими выходами по стадиям. Так, например, один из способов получения хинуклидинола представлен реакцией эфира изоникотиновой кислоты с хлоруксусным эфиром с последующим восста-новлением соли замещённого пиридиния и с циклизацией по Дикманну полученного производного пиперидина; далее проводят гидролиз, декарбоксилирование полученной бициклической кетокислоты и восстановление аминокетона:
Для получения аминоэфиров бензиловой кислоты и замещённых гликолевых кислот с аминоспиртами используют реакцию переэтерифи-кации эфира кислоты, например, для BZ по схеме:
В качестве аналогичной бензиловой кислоте кислотной компоненты психоактивного вещества может быть выбрана a-изопропил-a-фенил-гликолевая кислота, образующаяся из изобутирофенона по схеме:
Аминоспиртовую компоненту – 4-гидрокси-N-метилпиперидин полу-чают по схеме, включающей алкилирование метиламина метилакрилатом с последующей циклизацией по Дикману образовавшегося N,N-бис-(2-метоксикарбонилэтил)-метиламина, гидролиз и декарбоксилирование полученного эфира кетокислоты и восстановление циклического амино-кетона с образованием соответствующего циклического аминоспирта:
Эфир N-метил-4-гидроксипиперидина и изопропилфенилгликолевой кислоты формулы
представляет собой жидкое вещество, которое по психотической актив-ности значительно превосходит BZ (инкапаситантная, выводящая из строя доза ID50 0,0057 мг/кг и, соответственно, 0,1 мг/кг). В смеси с веществами раздражающего действия аналогичные ВZ соединения могут быть исполь-зованы для приведения людей в состояние крайней степени агрессивности. В соответствии с Конвенцией о запрещении химического оружия произ-водство ВZ прекращено, а вещества раздражающего действия можно применять только в полицейских операциях по борьбе с беспорядками. Заключение Представленные в настоящем учебном пособии материалы относятся к наиболее интересным, по мнению авторов, данным по практическому применению, механизмам действия и способам получения психоактивных соединений. Многие из этих веществ, несмотря на широкое использование их в качестве активных начал лекарственных средств, далеки от совер-шенства из-за невысокой эффективности и побочного действия. Поэтому исследования по синтезу новых лекарств, предназначенных для воздейст-вия на ЦНС, продолжаются. Особое внимание в пособии уделено соедине-ниям с наркотической активностью. Авторы еще раз обращают внимание на то, что любое употребление наркотиков (в некоторых случаях и однократное) приводит к необратимым изменениям в психике. При получении новых соединений с биологической активностью самое широкое применение находит аналоговый синтез, для успешной реализации которого надо владеть методологией направленного изменения исходной структуры (соединения-лидера). Так, например, для получения аналогов всех известных биоактивных веществ пришлось бы синтезиро-вать 1080 их производных, но масса видимой Вселенной составляет лишь 1053 мг. В соответствии с этим работающий в этой области синтетик должен иметь представление о зависимости активности от структуры для широкого ряда веществ, используемых в составе лекарственных средств, поскольку только в этом случае его работа становится достаточно эффективной. Авторы надеются, что изложенные в пособии материалы по химии и механизмам действия психоактивных веществ создадут у изучающих органическую химию целостное представление об этой группе биологи-чески активных соединений и помогут синтетикам, занимающимся поис-ком новых лекарственны средств, найти перспективные подходы к моди-фикации известных структур.
Оглавление Введение ………………………………………………………… 3 1. Нейромедиаторы центральной нервной системы ……………. 5 2. Синапс торможения ……………………………………………..14 3. Седативно-снотворные средства ……………………………... 30 4. Нейростимуляторы и конвульсанты …………………………. 43 5. Местные и общие анальгетики ……………………………….. 48 5.1. Местные анальгетики …………………………………… 58 5.2. Опиоидные анальгетики ……………………………….. 61 5.3. Другие виды анальгетиков …………………………………78 6. Галлюциногены …..……………………………………………. 85 7. Антипсихотические средства …………………………………. 95 8. Психотические средства ………………………………………..102 Заключение ………………………………………………………113 Оглавление ……………………………………………………………. 114
|
