Иммунная система

 

Изменения в иммунной системе матери при беременности в первую очередь направлены на обеспечение развития антигенно-чужеродного плода, который является аллотрансплантатом для организма матери. Ключевым моментом в развитии нормальной беременности считается распознавание чужеродных антигенов зародыша, кодируемых генами главного (большого) комплекса (локуса) гистосовместимости.

Изменения, происходящие до 16 нед беременности, направлены на создание благоприятного иммунного фона для имплантации плодного яйца, роста и развития плаценты, а также органогенеза плода. Иммунокомпетентные клетки репродуктивной системы и регионарных лимфатических узлов, реагируя на эмбрион, обеспечивают местный иммунитет матки при беременности. Одновременно происходит развитие общих, системных иммунных реакций.

При распознавании антигенов плода антиген-распознающие материнские клетки, которыми являются Т- и В-лимфоциты, сенсибилизируются по отношению к представленным у плода отцовским антигенам. Однако при физиологическом течении беременности в материнском организме этой реакции не происходит, так как параллельно развиваются иммунные механизмы, ограничивающие активность сенсибилизированных клеток и направленные на подавление эффекторного звена иммунитета к отцовским аллоантигенам плода. Клеточным реакциям, направленным на отторжение плода, препятствуют повышение активности супрессорных лимфоцитов и появление «блокирующих» антител.

Растворимые факторы, определяющие феномен сывороточной супрессии иммунного ответа аутологичных лимфоцитов, являются блокирующими. Поступая в кровь, они вызывают разные иммуносупрессивные эффекты на различных стадиях развития беременности. Блокирующие антитела не вызывают патологических изменений в плаценте и у плода, так как не попадают к плоду и не циркулируют в его крови. В случае снижения в крови беременных содержания «блокирующих» факторов беременность может прерваться.

Перестройка лимфоидных органов при беременности сопровождается мобилизацией супрессорных клеток. В крови беременных циркулируют гуморальные «блокирующие» факторы и супрессорные лимфоциты, неспецифически угнетающие распознавание аллогенных клеток. Супрессорные лимфоциты обнаруживаются в крови женщин начиная с 5—8 нед беременности.

При беременности изменяется соотношение регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов в сторону супрессии: увеличивается количество Т-супрессоров и уменьшается количество Т-хелперов.

У беременных отмечается угнетение функциональной активности лимфоцитов. Супрессорная активность лимфоцитов у женщин с физиологическим течением беременности наиболее выражена в I и II триместрах и ниже в III триместре.

Угнетение специфических иммунных реакций у беременной частично компенсируется усилением факторов неспецифической защиты организма. Происходит активация системы фагоцитов, усиление хемилюминесцентного ответа нейтрофилов и моноцитов. Увеличение продукции активных форм кислорода у беременных способствует противоинфекционной защите.

Плацента играет важную роль в обеспечении иммунологической толерантности матери к плоду, выполняя функцию иммунорегуляторного барьера. Плацента продуцирует различные активные вещества (гормоны, лимфокины), которые угнетают антигенраспознающую функцию Т-лимфоцитов и генерацию цитолитических Т-лимфоцитов. Кроме того, в плаценте концентрируются супрессорные клетки и фиксируются аллоиммунные комплексы.

Функционирование плаценты в качестве иммунологического барьера обусловлено локальными иммунорегуляторными реакциями на границе мать — плод благодаря наличию антигенов гистосовместимости.

Материнские HLA-антитела, связавшись с антигенами, фиксируются на плаценте, что не позволяет им попадать в кровоток плода.

Рецепторы, локализованные в основном на мембранах синцитиотрофобласта, связывают материнские антитела, способствуя их транспорту к плоду и созданию у него пассивного иммунитета. Расположенные в строме плаценты рецепторы при связывании комплексов антиген — антитело защищают плод от опасных ИК. Фиксация антител на плаценте ингибирует активность цитотоксических лимфоцитов.

Отсутствие реакций, направленных на отторжение плода, связывают со способностью клеток трофобласта регулировать экспрессию генов 1-го класса и угнетать экспрессию генов 2-го класса комплекса гистосовместимости. Экспрессия антигенов 2-го класса комплекса гистосовместимости представляет опасность для развития беременности.

В трофобласте с самых ранних сроков беременности вырабатывается множество иммунологически активных веществ. Они оказывают в большей степени локальную, чем системную, иммуносупрессию. Функциональная активность иммунокомпетентных клеток, в частности присутствующих в плаценте, обусловливается секрецией ими цитокинов — медиаторов межклеточного взаимодействия, продуцирующихся в ответ на антигенные или митогенные воздействия, и экспрессией на мембранах клеток рецепторов, отвечающих на продуцируемые белки. Уровень секреции ИЛ-1, с которого начинается процесс продукции иммунорегуляторных цитокинов, при физиологическом течении беременности изменяется в критические периоды развития плода. Отмечено снижение продукции ИЛ-1 в сроки 7—8 и 12—16 нед беременности и увеличение в сроки 6—8, 18—25 и 38—40 нед беременности.

Важная роль в предотвращении отторжения плода придается иммуносупрессивному белку ТУ6. Этот белок вызывает антипролиферативный эндокринный эффект и вызывает апоптоз клеток, его экспрессирующих. Мембранная форма этого белка включается в процессы апоптоза, а растворимая форма поддерживает иммунную супрессию и толерантность с помощью цитокиноподобной активности.

Одним из важнейших медиаторов при беременности является ИЛ-2, который необходим для нормального течения процессов, связанных с плацентацией, так как участвует в созревании и функционировании клеток трофобласта. Достоверное снижение экспрессии рецепторов к ИЛ-2 (без нарушения продукции самого ИЛ-2) зарегистрировано в I триместре беременности.

К числу иммуносупрессивных полипептидов, продуцируемых клетками репродуктивной системы, относится фактор некроза опухоли (ФНО), который обнаруживается в больших количествах в период раннего органогенеза.

Таким образом, в изменения иммунной системы, возникающие в организме беременной, вовлекается как клеточное, так и гуморальное ее звено. Могут изменяться количественные показатели иммунокомпетентных клеток и их функциональные свойства, активируются супрессорные механизмы, продуцируются «блокирующие» факторы.

Среди факторов, обеспечивающих иммунологическую защиту плода и нормальное течение беременности, значительную роль играют фибриноидный и сиаловый слои, которые регулируют процессы перехода антител к внутренним структурам плаценты, что препятствует инвазии цитотоксических Т-клеток.

В самые ранние сроки после оплодотворения плодное яйцо начинает вырабатывать фактор ранней беременности, регулирующий процесс имплантации бластоцисты и обладающий иммуносупрессивным действием.

В системной супрессии иммунитета принимает участие ряд гормонов, уровни которых во время беременности значительно повышены.

Хорионический гонадотропин (ХГ) обладает иммуносупрессивными свойствами в отношении пролиферации лимфоцитов. Кроме того, он изменяет функциональную активность клеток моноцитарно-макрофагального ряда.

Плацентарный лактоген, являясь одним из основных гормонов беременности, обладает способностью угнетать пролиферативный ответ Т- и В-лимфоцитов на митогены.

Прогестерон и эстрогены оказывают локальное паракринное иммуносупрессивное действие на цитотоксические клетки. Этот эффект предотвращает раннюю сенсибилизацию матери к отцовским антигенам, которые экспрессируются позже на трофобласте.

С ранних сроков беременности плацента продуцирует множество белков. Из плаценты выделен ряд белков — трофобластический гликопротеид, α₂-микроглобулин фертильности, плацентарный α₁-микроглобулин, обладающих иммуносупрессивной активностью.

Таким образом, эволюционно-приспособительные механизмы, позволяющие вынашивать аллогенный плод, обусловлены взаимодействием между иммунной системой матери, плацентой и гуморальными факторами, включая антитела, медиаторы межклеточного взаимодействия, белки и гормоны.