ПАТОФІЗІОЛОГІЯ ГІПОТАЛАМУСУ

Патології гіпоталамусумають близькі описи – діенцефальний синдром у неврології та гіпоталамічні ендокринопатії в ендокринології, спочатку гіпоталамічних дисфункцій – вегетативна дистонія або антено-невротичний синдром. Вогнищеві ураження у гіпоталамусі посилюють центри іншої частини. Тому невеликі локальні пошкодження дають яскраву картину. Для гострих процесах ураження гіпоталамусу характерні гіперглікемія та гіпертермія, а для хронічних – гіпоглікемія та гіпотермія.

Переохолодження сприяє викіду тироліберину та кортиколіберину, але в кінцевому результаті не співпадає співвідношення енергії, що запасається та розсіюється. Нестача вітаміну В1 при алкоголізмі дає синдром Корсакова з втратою короткочасної пам’яті. Гіпоталамус найчутливий до радіопромінення. Стрес сприяє гіперсекреції кортиколіберину, який через кортикотропін збільшує секрецію глюкокортикоїдів. Слід відмітити, що глюкокортикоїдні гормони пошкоджують гіпоталамічні ядра за механізмами вільно-радикального перекисного окиснення біополімерів.

Синдром порушення харчової поведінки пов'язаний з пухлинами, модифікацією рецепторів до нейропептиду Y, ендорфінів, енкефалінв, ГАМК, дофаміну, греліну (стимулятори апетиту) та холецистокінін, нейротензин, тироліберин, ВІП, обестатину, лептину (знижують апетит). Це пояснює нейрогенні та гуморальні причини булімії, поліфагії, агресивності або анорексії, кахексії. Пошкодження водно-сольового гомеостазу викликаються при ураженні ангіотензинергічних регуляторів латерального гіпоталамусу та для порушень вазопресиногенезу.

Відмічають у молодих людей пухлини різного ґенезу і локалізації у гіпоталамусі, а у старих – судинні порушення гіпоталамусу. Пухлини вентромедіальної ділянки, порушення аркуатного ядра, гіперсекреція нейропептиду Y дають ожиріння, поліфагію, агресивність. Порушення рецепції лептину у гіпоталамусі модифікує діапазон норми маси тіла. Порушення вентро-латеральної ділянки гіпоталамусу (зниження продукції нейропептиду Y) викликають анорексії та кахексії. Порушення гіпоталамічного термостата у бік гіпертермії є при лихоманці (ендогенні пірогени – интерлейкіни-1), перегріванні, гіперосмолярній дегідратації, діенцефалній травмі та інсультах, а гіпотермія може бути відповіддю на дію нейролептиків, аритмій, пошкодженні задньої частини гіпоталамусу. Пошкодження заднього гіпоталамусу дають сомногенні стани, переднього – безсоння. Пошкодження центрів люті (латеральна ділянка) та кари (перівентрикулярні ядра) дають гнів, агресію, садомазохистську поведінку, дурашливість. Пошкодження медіального гіпоталамусу сприяє порушенню памяті та недоумству.

Гіпоталамічний дисгонадизм пояснюються пухлинами, що призводять до передчасної статевої зрілості. Синдром Колмена у хлопчаків – затримка статевого дозрівання з аносмією внаслідок гіпопродукції гонадоліберину. Відсутність пульсового ритму гонадоліберину у жінок дає безпліддя, аменорею, особливо у балерин, спортсменів обох статей (чоловіча безплідність). В умовах хронічного стресу та емоціональній деривації збільшується продукція соматостатину, а гіпофіз знижує чутливість до соматоліберину, що гальмує ріст. Можливі гіпоталамічні порушення секреції глюкокортикоїдів, тире одних гормонів.

Гіпоталамус разом із гіпофізом розвивається з випинання нейроектодерми дна проміжного мозку. В ньому багато нейросекреторних клітин. Гіпоталамічні дрібноклітинні нейрони, які є в аркуатному ядрі, перівентрикулярній зоні, вентромедіальному і, частково, паравентрикулярному і супраоптичному, синтезують, принаймі, частково – нерибосомальним шляхом, і виділяють стимулятори секреції гіпофізарних тропних гормонів (ліберини або, при не ідентифікованій структурі, релізінг-фактори) а також інгібітори секреторної діяльності аденогіпофіза – статини (при не ідентифікованій структурі – інгібітинг-фактори).

В нейросекреторних елементах гіпоталамуса виробляються і біогенні аміни. Дофамін подавляє продукцію гонадоліберину і тироліберину, а також соматостатину. Серотонін збільшує продукцію практично всіх ліберинів. Навпаки, ГАМК –гальмівний медіатор гіпоталамуса. Норадреналіну властива підсилююча дія кортиколіберину і тироліберину. Ацетилхолін підсилює кортиколіберинову і кортікостатинову активність. Гістамін знижує продукцію пролактостатину.

Складні механізми саморегуляції гіпоталамічної секреції діють так, щоб виключити одночасне підсилення продукції контрарегуляторних гіпоталамічних факторів. Реціпрокні взаємовідносини і сервомеханізми в нормі виключають паралельну дію стимуляторів, які призводять до активації протилежних метаболічних шляхів. При патології ці співвідношення можуть порушуватися. Так, один із негативних аспектів дії переохолодження полягає в тому, що при гіпотермічному стресі активується як продукція кортиколіберину, так і виробка тироліберину, а кінцеві результати посиленої дії адренокортікальних і тиреоїдних гормонів на енергетичний метаболізм багато в чому не збігається, особливо щодо співвідношення енергії, яка запасається і розсіюється.

Гіпоталамічні гормони потрапляють в аденогіпофіз по ворітній системі кровообігу, яка включає капілярну сітку в гіпоталамусі, яка приймає ці регулятори від дрібноклітинних нейронів. У ділянці цієї капілярної сітки підвищена проникність гематоенцефалічного бар’єру дає можливість кров’яним метаболічним і гормональним сигналам досягати нейросекреторних гіпоталамічних клітин і модулювати їх секреторну відповідь. Далі йдуть короткі і довгі збиральні вени лійки (серединного підвищення), кількістю до двадцяти. Нарешті, існує друга капілярна сітка, дифузно розподілена в межах всього аденогіпофіза, де і знаходяться клітини. Венозні колектори від аденогіпофіза ведуть через нейрогіпофіз у гіпофізарні вени і кавернозний синус, а далі – в системну циркуляцію. Ворітна система забезпечує в ніжці гіпофіза абсолютно найвищий рівень питомого кровотоку – 10 мл на 1 мг тканини в хвилину. В силу достатності колатералей у цьому органі навіть тромбоз однієї з гіпофізарних артерій не викликає в ньому інфаркту.

В теперішній час відомо, що існують анастомози, по яких венозна кров може поступати знову в медіобазальний гіпоталамус і серединне підвищення – із нейрогіпофіза. Це дозволяє нонапептидам великоклітинних ядер гіпоталамуса брати участь у регуляції секреції аденогіпофізарних гормонів і сервоконтролі продукції гіпоталамічних факторів. Без ворітної системи ліберини і статини розводились би в системній циркуляції і витягувались рецепторами негіпофізарних клітин, що не дозволило б підтримувати їх ефективні концентрації в аденогіпофізі.

Великоклітинні секреторні нейрони гіпоталамуса зосереджені в магноцелюлярних частинах супраоптичного і паравентрикулярного ядер, а також у преоптичній ділянці. Вони виробляють рибосомальним шляхом кількісно найбільш значимі гіпоталамічні гормони – нонапептиди. Супраоптичне ядро у людини виділяє, в основному, аргінін-вазопресин, головні функції якого – осморегуляція, стимуляція стресу і підвищення кров’яного тиску, а паравентрикулярне – переважно окситоцин, відомий як утеротонік і галакторетик. У свині виділяється еволюційно древній лізіл–вазопресин, який відрізняється від людського одною амінокислотою у 8-му положенні, а у нижчих хребетних – вазотоцин (який має у 3-й позиції не фенілаланін, як у людини, а ізолейцин), який має змішану вазопресин-окситоцінову активність. За сучасними уявленнями, у людини поняття “вазопресин” і “антидіуретичний гормон” абсолютно рівнозначні.

Порушення функцій гіпоталамусу різноманітні і, часом їх важко відокремити від гіпофізарних порушень.

У зв’язку з подвійною – нервовою й ендокринною – природою гіпоталамуса, його ураження призводять до симптоматики, яку і неврологи, і ендокринологи розглядають у контексті своєї спеціальності. Важливо пам’ятати, що нейросекреція зосереджена в тих же клітинах, які беруть участь у рефлекторних дугах. Тому застосовувані в різних медичних спеціальностях медичні терміни не виключають один іншого, а часто є синонімами. Так, діенцефальні синдроми в невропатології і гіпоталамічні ендокринопатії в ендокринології – це дві сторони одного і того ж патологічного процесу. Зворотні, початкові прояви гіпоталамічної дисфункції можуть умовно позначатись у практиці як “вегетативна дистонія” або навіть “антено-невротичний синдром”.

Гіпоталамусу притаманне полярне розміщення центрів, які регулюють протилежні функції (наприклад, центри насичення розміщені вентромедіально, а голоду – дорсолатерально; парасимпатичні ядра, а також центри сну і теплопродукції знаходяться у передньому, а симпатичні центри пробудження і тепловіддачі – в задньому гіпоталамусі). Це призводить до виникнення гомеостатичних і поведінкових розладів протилежного знаку при різній топографії осередку уражень підзгір’я. Крім того, білатеральні центри мають обширні перехресні нервові зв’язки, отже, для формування клінічних розладів необхідне двостороннє враження гіпоталамуса. Масивні медіальні ураження часто розповсюджуються на близько розміщені симетричні центри, а латеральні досягають необхідних для цього розмірів рідко. Тому, наприклад, гіпоталамічне ожиріння, при двохсторонній деструкції медіальних центрів, зустрічається набагато частіше, ніж гіпоталамічна кахексія. При локалізації процесу в ділянці серединного підвищення навіть поодинокі ураження невеликих розмірів дають картину серйозних нейроендокринних розладів через порушення функції портальної передачі гормонів.

При хронічному розвитку гіпоталамічного процесу нижчерозміщені нейроендокринні центри можуть компенсувати багато його проявів. Гостре випадіння функцій підзгірних утворень призводить до виражених розладів. Тому при хронічних процесах (наприклад, пухлинах) навіть невеликий за об’ємом місцевий осередок не супроводжується чіткими симптомами. В той же час зовсім невеликі гострі локальні ушкодження (травми, ішемічні і геморагічні інсульти) частіше яскраво симптоматичні. Гострі і хронічні ураження підзгір’я нерідко полярні і за знаком наступаючих гомеостатичних розладів. Гіперглікемія і гіпертермія більш типові для гострих, а гіпоглікемія і гіпотермія – для хронічних процесів. Гостре важке дифузне ушкодження підзгір’я, випадкове нейрохірургічне або експериментальне зруйнування гіпоталамуса призводить до коми і агональної недостатності вітальних вегетативних функцій, хронічне враження проявляється порушеннями конгнитивної сфери і метаболічними розладами.

Загальна етіологія гіпоталамопатій характеризується дією різноманітних факторів у різному віці. У новонароджених вони викликаються пологовою травмою, крововиливами, гідроцефалією, ядерною жовтяницею.

У дітей проявляються сімейні спадкові синдроми (Лоуренса – Мура, Прадер – Віллі, Барде – Бідла та інші). Можуть призводити до діенцефального враження менінгіти й енцефаліти. Відомий, наприклад, вірусний енцефаліт Економо з ураження гіпоталамуса і летаргією.

У зрілому віці велике значення набувають токсичні враження гіпоталамусу. Лідером за частотою є синдром Верніке – Корсакові, коли через хронічну алкогольну інтоксикацію виникають полігіповітаміноз, діенцефальні розлади з утратою короткотермінової пам’яті.

У осіб похилого віку на перший план виходять судинні враження гіпоталамуса, які пов’язані з церебральним атеросклерозом і наслідками гіпертензії.

Загальний патогенез гіпоталамопатій характеризується наступними особливостями, які комбінуються при різній етіології і топіці вражень:

Синдром порушення травного гомеостазу. Гіпоталамус містить лептинові рецептори і сприймає або виділяє багато регуляторів, які стимулюють апетит (нейропептид Y, ендорфіни і енкефаліни, ГАМК, дофамін) і викликають реакцію насичення (холецистокінін, ВІП, нейротензин, тироліберин, катехоламіни, серотонін, соматостатин). Пухлини вентромедіального гіпоталамуса викликають ожиріння, поліфагію та агресивну поведінку. Порушення продукції гіпоталамотропного пептида ліпоцитів – лептину, а також його рецепції в гіпоталамусі призводять до розладу функціонування гіпоталамічного ліпостату і зміні установочної точки маси тіла індивіда. Спостерігаються рідкі випадки гіпоталамічної анорексії і кахексії, пов’язаної з ураженням центру апетиту.

Синдром розладу терморегуляції. Зміна установочної точки температурного гомеостазу в гіпоталамусі за участю ендогенних пірогенів і простатагландінових модуляторів відбувається при любій лихорадці. Викривлення роботи гіпоталамічного терморегулятора, з активацією термогенезу, має місце при декомпенсованому перегріванні і декомпенсованій гіперосмолярній дегідратації. Відомі й інші гіпоталамічні розлади гомойотермності – пароксизмальна гіпотермія – аритмія, чутлива до проти – судомних препаратів, і гіпотермія у відповідь на дію деяких нейролептиків. Пойкілортермія спостерігається при ушкодженні заднього гіпоталамуса, гостра гіпертермія – при діенцефальній травмі й інсультах.

Порушення сну і бадьорості при гіпоталамопатіях може виражатися у безсонні – при ушкодженні переднього гіпоталамус, або сомнолентні стани – у хворих з ураженням заднього гіпоталамуса. Обширні гострі ушкодження гіпоталамуса призводять до коми.

Розлад емоційно-поведінкових і конгнитивних функцій включає порушення пам’яті (при ураженні медіального гіпоталамуса і соскоподібних тілець) і навіть недоумкуватість. Типова утрата короткотермінової пам’яті зі збереженням тривалої, наприклад, при синдромі Верніке – Корсакова. Описані аномалії емоційно-мотиваційної сфери: невтримна гнівливість і агресія, садомазохістська поведінка, блазнюватість у гіпоталамічних хворих, у зв’язку з ураження центрів люті і покарань.

Розлад водно-сольового гомеостазу характерний для враження ангіотензинергічних регуляторів латерального гіпоталамуса і для порушення вазопресиногенезу. Окрім нецукрового діабету, гіпоталамічні порушення питної поведінки включають так звану гіпофізарну гіпонатріемію і церебральну гіпернатріемію. Клінічно ці порушення розцінюються як психогенна первинна полідіпсія, адіпсія і гіподіпсія. При первинній “психогенній” полідіпсії, при відсутності порушень вазопресиногенезу, хворі відчувають періодичну невтримну тягу до поглинання рідини, часто – охолодженої.

Вегетативні розлади також часто мають гіпоталамічну природу, оскільки у головному мозкові нейрони, які специфічно діють на функції вегетативної нервової системи, сконцентровані в гіпоталамусі. Частина з них посилає безперервні провідники до спинномозкових вегетативних центрів, інші переключають свої рухові виходи на стовбурових структурах мозку. Прикладами враження вегетативної нервової системи при гіпоталамопатіях служить діенцефальний епілептичний синдром із пароксизмальними нападами гіперактивності автономних нервів, а також діабетична автономна нейропатія, механізм розвитку якої пов’язаний з ангіопатією судин гіпоталамо-гіпофізарної системи. В підлітковій медицині як зворотній віковий розлад гіпоталамічних функцій може трактуватись вегето-судинна дистонія.

Власне нейроендокринні гіпоталамічні розлади – умовно окреслене поняття, яке включає стани з визначеною, виясненою аномалією в продукції певних гормонів гіпоталамуса – ліберинів, статинів і нонапептидів. Серед них виділяються:

– гіпоталамічний дисгонадізм,

– гіпоталамічний гіпотіреоз,

– гіпоталамічні порушення соматомамотропної функції,

– гіпоталамо-адреналові дисфункції,

– аномалії вазопресинової регуляції,

– змішані порушення.

Метод дослідження судинного тонусу і кровотоку в малих судинах гіпоталамусу заснований на графічній реєстрації пульсових та більш повільних коливань об’єму, що пов’язане з динамікою кровонаповнення судин.