СОМАТОТРОПІН

Соматотропін (соматотропний гормон – СТГ, гормон росту – ГР) продукується ацидофілами – клітинами-соматотрофами (40-50% від клітин гіпофізу). Це одноланцюговий пептид з 2 дисульфідними містками (що дає дві петлі – велику та малу між 182 і 189), складений з 191 амінокислотного залишку у α-спіраль, кінцеві N- i C-амінокислоти – фенілаланін. 160 амінокислотна послідовність СТГ гомологічна хоріонічному гонадотропіну плаценти, гени обох гормонів є в 17 хромосом, причому рядом локалізуються гени 5 ізоформ соматотропну. На 16% гомо логічність СТГ з пролактином, що дає соматотропіну слабку лактогенну активність. Особливості альтернативного сплайсінгу і пострансляційної модифікації (глікозування) дають інші ізоформи. Соматотропін видоспецифічний, но завжди має 1 залишок триптофану та 4 залишка цистеїну. СТГ з биків, свиней, овець не впливають на людину та мавп. Визначають його радіоімуноферментно або по впливу на ріст епіфізарного хряща.

Секретується гормон росту у вигляді мономеру або димеру, є ізоформи гормону у сироватці. Найбільша концентрація гормону у ембріонів 4-6 місяця, що у 100 разів більше за дорослого. Далі секреція знижується і знову у дитинстві з віком збільшується продукція соматотропіну, у підлітків – різко збільшується, знижується після 20 років та стабільна до 40 років, а потім ще більше зменшується. При вагітності та годуванні молоком секреція теж збільшена, але за рахунок плаценти. У дорослих збільшення продукції у кров соматотропіну спостерігається на початку глибокого сну, при стресі, при дії пірогенів при травмі, фізичної роботи, гіпоглікемії, введення аргініну, або вазопресину, або морфіну. У нормі його в плазмі крові міститься до 3 нг/мл, а після стимуляції – до 100 нг/мл. Пульсуючий ритм секреції соматотропну (2-30 хвилин і 3-5 годин) регулюється пептидом GHRP, рецептори до якого є у гіпоталамусі та гіпокампі. Значна кількість СТГ поступає в кров у той період, коли людина засинає і через 6-90 хвилин після настання сну. А всього за ніч викидається близько 70% добової “дози” цього гормона. Секреція СТГ також залежить від віку людини (максимум досягається в 14 – 15 років, коли організм інтенсивно росте).

Соматоліберин через аденілатциклазну та кальцієву систему стимулює синтез і-РНК (інформаційна або матрична РНК) СТГ, а від нього синтез та секрецію соматотропіну соматотрофами. Секреція соматотропіну регулюється стимулами з ЦНС. Крім того, активують секрецію соматостропіну норадреналін, дофамін, серотонін, ГАМК, опіоїди, тироліберин, естрогени, вазопресин, глюкагон, грелін. Соматостатин блокує секрецію СТГ, гальмують секрецію прогестини. У крові гормон переноситься спеціальним транспортним білком, який у 20 разів збільшує період напівжиття у плазмі крові, який без транспортного білка становить 20-30 хвилин. Розщеплення соматотропіну проходить у печінці (можливо також у нирках).

Специфічні рецептори до соматотропіну є на клітинах жирової, м’язової, хрящової, лімфоїдної тканин, клітин печінки, підшлункової залози, кишечника, статевих органів, мозку, легень, серця, нирок.

Гормон зв’язується з рецептором, 2 молекули рецептора внаслідок цього димеризуються. Можливо це викликає димер СТГ. Один рецептор стимулює кальцієву месенджерную систему, а другий діє характерно для факторів росту: його внутрішньоклітинний домен фосфорилює себе по залишку тирозину та білок-мішень янус-кіназу (JAK-2). Останній через білки STAT активує транскрипцію декількох генів, а через білок IRS (субстрат інсулінового рецептору) впливає на транспорт глюкози у клітини. JAK-2 активує інші рецептори (до фактору росту епідермісу, що пояснює мітогенну дію СТГ).

Тканинними аутокринними та паракринними посередниками дії соматотропіну є соматомедини А і С (інсуліноподібні фактори росту 2 і 1 відповідно – IGF-2 та IGF-1). Соматомедин С (IGF-1) – одноланцюговий поліпептид з 70 амінокислот (М=7640 Да), ген якого у 12 хромосомі. IGF-2 подібний інстуліну та IGF-1 (на 70%), синтезується переважно макрофагами печінки під впливом СТГ та прийомом їжі, має 67 залишків амінокислот ген – у 11 хромосомі. Соматомедином В звуть 4 кислих пептида, що утворюються під впливом СТГ та стимулюють ріст гліальних клітин. Секрецію IGF-1 стимулюють СТГ, хоріонічний гонадотропін, утворюється у печінці, нирках, кістках, мязах, травному тракті, та навіть у аденогіпофізі, але блокує секрецію соматоліберину. IGF-2 секретується при дії мінімальних концентрацій СТГ, тому найактивніший у плоду, а IGF-1 діє переважно у постнатальному періоді. Виявлено 6 видів білків-рецепторів до IGF, що також регулюємі. У крові IGF-1 зв’язан з білками, тому період напівжиття більше, ніж у СТГ – до 9 годин.

Всі IGF мають антиапоптичну та мітогенну дії. Мітози вони активують крізь стимуляцію орнитидекарбоксилази, яка продукує поліаміни – активатори проліферації. Найбільш активний тут IGF-1, що важливо для досліджень канцерогенезу.

Інсуліноподібними факторами росту вони звуться тому, що стимулюють, як і інсулін, поглинання глюкози м’язовою та жировою тканинами. СТГ стимулює продукцію інсуліну β-клітинами. Циркулюючий IGF-1 підвищує чутливість до інсуліну. Сам СТГ має прямі контрінсулярні ефекти (розпад ліпідів превалює над синтезом, глюкоза менш надходить у гепатоцити та адипоцити), але стимулюючі синтез і секрецію інсуліну та IGF віддалено посилює анаболізм. Соматотропін стимулює розпад інсуліну.

Соматомедини стимулюють включення сульфату у хрящі, проліну у колаген, тимідину у ДНК, урацилу у РНК.

IGF-1 стимулює у дітей та підлітків ріст трубчастих кісток у довжину, у вагітних вміст його підвищений у материнській крові, при народженні майже не визначається (при спадковій нестачі СТГ плод народжується у нормі довжини), у дитинстві концентрація зростає, максимально між 17 до 40 років, а потім знижується.

СТГ впливає на інтенсивність обміну білків, нуклеїнових кислот, ліпідів, вуглеводів, мікроелементів у всіх клітинах організму. Це супроводжується збільшенням розмірів тіла у довжину і ростом скелету у дітей, за рахунок і хрящової тканини, і посилення входу кальцію у кістку. СТГ прямо стимулює проліферацію хондроцитів, що при цукровому діабеті гальмує розвиток мікроангіопатії, але посилює продукцію кетонових тіл. СТГ сприяє росту всіх м’яких тканин, лімфопоезу (імуностимулятор), еритропоезу, загоєнню ран. Після окостеніння епіфізарних хрящів (21-23 років у юнаків та 23-25 років у дівчат) кістки лише потовщуються. Він посилює біосинтез білків, нуклеїнових кислот, глікогену, блокує розпад білків, але сприяє мобілізації жирів з депо, розпаду жирних кислот і глюкози у тканинах, як контрінсулярний гормон. Це сприяє переважанню м’язової маси над жировою. Але анаболічний ефект СТГ проявляється тільки в присутності інсуліну (діти з цукровим діабетом 1 типу погано ростуть). Але і інсулін, і соматотропні сприяють синтезу білка, тобто мають анаболічни й ефект. Антагоністичну дії по відношенню до процесів, що регулюються СТГ, проявляють глюкокортикоїди. Тільки у людей і приматів СТГ має лактогенні властивості. Дуже часто СТГ діє на ріст разом з іншими гормонами, створюючи пермісивний ефект.

СТГ є ще нейропептидом, оскільки синтезується також у гіпокампі при гострому стресі у обох стетй, у самок при збільшенні продукції естрогенів. Рецептори до соматотропну знайдені у різних відділах головного та спинного мозку. Доведена участь цього нейропептиду у регуляції гомеостазу (споживання їжі) та навчанні. Припускається, що введення екзогенного гормону, так і зниження його продукції або чутливості до нього, а в ембріогенезі – зниження продукції IGF-1 збільшує тривалість життя.

При нестачі гормона росту спостерігається затримка росту при нормальній статурі тіла. Затримка росту, викликана зниженням секреції СТГ, зустрічається з частотою 1: 10000. Причини всіх затримок росту можна поділити на 3 групи: 1) нестача СТГ; 2) зниження кількості рецепторів або зниження їх чутливості до гормона; 3) нестача ІФР.

При ожирінні рівень IGF-1 зростає, що знижує продукцію СТГ, але білкове голодування, анорексія, запальні хвороби знижують його продукцію, но збільшують синтез СТГ. У пігмеїв (ріст 135 см) новонароджені теж у нормі, але домінантна мутація знижує вміст IGF-1 при компенсаторном збільшенні концентрації СТГ. Після народження знижується ефективність IGF-2, але суттєва за зачатків зуба, тому у пігмеїв зуби більші, ніж у інших людей.

Пригнічення продукції СТГ у дорослих порушує анаболізм, сприяє підвищенню маси тіла, зниження фізичної працездатності, превалювання летальності від серцево-судинних хвороб над онкопатологією. Гіпофізарний нанізм – гальмування росту внаслідок зниження генерації СТГ у аденогіпофізі під впливом пухлин, аутоімунного руйнування, радіоопромівнення. Карлікові породи собак та свиней теж є гіпофізарним нанізмом. Звичайно це аутосомно-рецесивний дефект гену СТГ, може зчеплений з Х-хромосомою, але ріст визначається багатьма генами. Ознаки у людей – велика голова з великим лобом, довгі вії. У карликів, ліліпутів (ріст 67-130 см у чоловіків та 59-120 см у жінок) нормальні або вище їх розумові здібності. Розумовий розвиток при нестачі СТГ зазвичай нормальний, пам’ять – у нормі, але спостерігається емоційний інфантилізм (недорозвиток), незрілість міркувань. При карликовості може бути знижена продукція СТГ, рецептору до соматотропну, обох IGF, транспортерів. Крім того, має впливи домінантність низького росту, недостатність харчування (особливо білка), гіпотиреоз, дефіцит андрогенів.

Гігантизм пов'язаний з гіперпродукцією СТГ внаслідок доброякісної пухлини соматотропіноми, дуже рідко – внаслідок гіперпродукції соматоліберину, при подовженні періоду росту. Гігантизм є у чоловіків (200-285 см) та у жінок (190-250 см) супроводжується нормальними розумовими та фізичними (баскетбол) здібностями, але невеликим терміном життя. Якщо переродження відбувається в дитячому віці, то дитина посилено росте до статевого дозрівання, коли підвищення секреції статевих гормонів призводить до окостеніння хрящових зон росту на метафазах довгих трубчастих кісток, і ріст зупиняється.

Після окостеніння епіфізів кісток гіперпродукція СТГ дає у 40-45 років акромегалію. При цьому є розростання гортані, носа, губів, вух, пальців.

Визначення у плазмі крові концентрації IGF-1 використовують для діагностики порушень росту. Нормальний його рівень у більшості зумовлений нормою секреції СТГ. Низький рівень потребує визначення вмісту СТГ, а лікування соматотропіном контролюється рівнем IGF-1 При акромегалії рівень IGF-1 вказує на вираженість хвороби. Визначення соматомедину С може бути потрібним для оцінки метаболізму.

Генна інженерія ввела в зиготу миші промотор гену з геном соматотропну людини, що майже у двічі збільшило їх розміри. Лікування трупним СТГ передає пріонову хворобу, тому більш перспективним є використання рекомбінантного гену.