Гипофизарные формы аменореи

Гиперпролактинемия (повышение уровня пролактина в крови) служит биохимическим маркером гипоталамо-гипофизарной дисфункции. Это одна из причин нарушения гормональной и репродуктивной функции яичников, занимает ведущее место среди центральных форм аменореи, т.к. наблюдается у 25-30% женщин, обращающихся по поводу аменореи или гипоменструального синдрома, и примерно у половины, страдающих ановуляторным бесплодием. Исследования последнего времени свидетельствуют, что гиперпролактинемия может носить первичный характер и быть самостоятельной нозологической единицей, но может быть и вторичной, являющейся следствием других заболеваний.

В патогенетический процесс вовлекаются все отделы нейроэндокринной системы, но основным механизмом является повышение уровня ПРЛ, секреция которого, как уже было сказано в лекции 1, находится под постоянным контролем гипоталамуса, продуцирующего пролактинингибирующий фактор (ПИФ). Считается, что роль такого фактора играет дофамин, который попадая по портальной системе в гипофиз, связывается с дофаминовыми рецепторами лактотрофов. Кроме дофамина, пролактинин-гибирующим действием обладают гамма-аминомасляная кислота, гастрин, соматостатин. К пролактинстимулирующим факторам относятся серотонин, тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ), ГнРГ, опиоидные пептиды (энкефалин, эндорфин), окситоцин. В результате повышенной стимуляции секреции ПРЛ происходит гиперплазия лактотрофов гипофиза с последующим возможным формированием микро- и макроаденом.

Биологическая активность ПРЛ колеблется в широком диапазоне и определяется соотношением его активных и иммунореактивных фракций, а также состоянием рецепторов в органах-мишенях.

Различают физиологическую (беременность, лактация, сон, стресс, прием белковой пищи) и патологическую гиперпролактинемию. Последняя в свою очередь делится на функциональную (идиопатическую) и органическую.

Функциональная гиперпролактинемия (ФГ) связана с такими нарушениями в системе регуляции синтеза пролактина как:

-дисфункция дофаминергических структур гипоталамуса и уменьшение образования дофамина, основного ингибитора синтеза пролактина;

- хроническая почечная недостаточность и цирроз печени;

- гипотиреоз, вследствие которого усиливается образование и выделение тиреотропного гормона - стимулятора синтеза пролактина;

-длительное применение лекарственных препаратов (психотропных, нейролептиков, гормонов, антагонистов кальция, ингибиторов синтеза дофамина), монофазных контрацептивов.

Возможна и эктопическая выработка ПРЛ в плаценте, эндометрии, кишечнике, раковых клетках легких и почек.

Кроме того, усиление синтеза пролактина встречается при хронических и острых стрессах, после операций и травм грудной клетки, длительной лактации и абортов.

Повышение уровня пролактина угнетает образование и выделение гонадотропинов, в первую очередь ЛГ, блокирует рецепторы ЛГ в яичниках, что приводит к нарушению фолликулогенеза и созревания яйцеклетки, ановуляции, недостаточности лютеиновой фазы и уменьшению образования гормонов в яичниках.

Клиническая картина в 30% случаев сопровождается АИ, бесплодием и галактореей. Последняя наблюдается в 2/3 случаев, носит различную интенсивность - от нескольких капель до струйного выделения молока. Галакторея может встречаться и при сохраненном менструальном цикле - это свидетельствует или о гиперчувствительности рецепторов ПРЛ или его высокой биологической активности. Нередко наблюдаются сексуальные нарушения в виде снижения либидо и отсутствия оргазма, склонности к депрессии, нарушения сна.

Помимо нарушений репродуктивной и половой функции могут иметь место метаболические нарушения в виде прогрессирующего уменьшения костной массы и развития остеопороза, сопровождающегося болями. Примерно у половины пациенток развивается ожирение.

При ФГ, связанной с гипотериозом, отмечается слабость, утомляемость, замедление психической реакции, сонливость, зябкость, запор, сухость кожи, ломкость ногтей. Иногда первым признаком скрытого гипотиреоза может быть спонтанная галакторея.

Для ФГ, обусловленной приемом психотропных препаратов и нейролептиков, характерно универсальное ожирение, гипоплазия матки, снижение КПИ до 20-30%. Молочные железы не имеют признаков гипотрофии.

При длительной гиперпролактинемии может наблюдаться некоторая гиперплазия молочных желез. При гинекологическом исследовании выявляется гипоэстрогенное состояние вульвы и слизистой влагалища. При ультразвуковом исследовании органов малого таза может выявляться небольшая гипоплазия матки и мультифолликулярные яичники - увеличенного размера за счет большого количества фолликулов.

Диагностика, кроме клинической картины, основывается на выявлении повышенной концентрации пролактина в крови. Вместе с тем, надо иметь в виду, что имеется несколько биохимических форм пролактина, и при различных физиологических и патологических состояниях соотношение биологически активного и иммунореактивного гормона может колебаться в широком интервале. Поэтому у некоторых пациенток необходимо двух-трехкратное проведение этого исследования.

В ряде случаев гиперпролактинемия носит вторичный характер. В связи с этим целесообразно определение функционального и органического состояния щитовидной железы и яичников, заболевания которых (первичный гипотиреоз, эстрогенпродуцирующие опухоли, синдром поликистозных яичников) могут сопровождать гиперпролактинемию. Большое значение имеет исключение других причин и заболеваний, при которых гиперпролактинемия носит вторичный характер - печеночная и/или почечная недостаточность, внегипофизарные опухоли, продуцирующие пролактин и другие.

Диагностика и дифференциальная диагностика направлены на выявление пролактином, т.к. у 15-20% больных с гиперпролактинемией обнаруживаются микроаденомы гипофиза. Для этого используются Rg-логические методы, компьютерная томофафия, ядерный магнитный резонанс. Определенное значение имеют диагностические тесты, позволяющие отличить органическую гиперпролактинемию от функциональной. Считается, чем выше базальный уровень секреции ПРЛ и чем меньше реакция на фармакологические пробы (с церукалом, парлоделом), тем более вероятна пролактинома. Пробы являются прерогативой эндокринологов и описаны в соответствующих руководствах.

Таблица 1

Дифференциально -диагностические критерии гиперпролактинемии

Диагностический признак	Функциональная гиперпролактинемия	Пролактинома гипофиза
Длительность аменореи, лет	До 3	Более 3
Галакторея	Может не быть	Есть всегда
Рентгенография черепа	Без патологии	Признаки аденомы*
КГ, ЯМР черепа		Признаки микро- или макроаденомы
Офтальмологическое исследование		Изменение полей зрения
Уровень ПРЛ в крови, мМЕ/мл	Менее 2000	Более 2000
Проба с парлоделом	Положительная	Отрицательная

* - изменение костного ложа гипофиза - турецкого седла.

И. Б. Манухин и соавт.,2001

Для лечения первичной гиперпролактинемии успешно используется парлодел (бромкриптин, серокриптин) - полусинтетический алкалоид спорыньи, биологическое действие которого соответствует дофамину, т.к. заключается в стимуляции рецепторов дофамина и повышении его уровня, что приводит к восстановлению циклической секреции гонадотропинов. Препарат назначается в непрерывном режиме от 2,5 до 7,5 мг в день. Индивидуальная доза определяется уровнем пролактина в крови, который необходимо проводить регулярно на 5-7 день менструального цикла. Лечение обычно начинается с небольших доз перед сном с едой для предотвращения тошноты и ортостатического коллапса. Эффективность препарата достигает 80-85%. Как правило, овуляторный цикл восстанавливается через 1-2 месяца.

Аналогичным действием обладает абергин. В случае непереносимости препаратов или нечувствительности к ним назначаются селективные стимуляторы дофаминовых рецепторов - квинаголид (норпролак), каберголин (достинекс).

Известны случаи тератогенного влияния каберголина, поэтому наступление беременности желательно не ранее, чем через месяц после приема препарата.

Иногда на фоне нормализации концентрации пролактина сохраняется ановуляция. В этих случаях возможна стимуляция овуляции кломифеном, на фоне продолжающего лечения гиперпролактинемии.

Гиперпролактинемия органического характера может вызываться различными заболеваниями гипоталамуса и гипофиза, но чаще всего пролактинсекретирующей опухолью гипофиза -пролактиномой (микро- и макроаденома). Помимо симптомов гипоэстрогении, характерны неврологические нарушения в виде головной боли, ухудшения зрения, а также изменения глазного дна и цветовых полей зрения. Описанные изменения более характерны для макроаденомы. В отличие от функциональной гиперпролактинемии галакторея наблюдается во всех случаях.

Лечение микроаденом может проводиться парлодел ом, который вызывает в опухоли деструктивные изменения, вплоть до некроза и ее исчезновения. Лечение макроаденом направлено в основном на разрушение или подавление их активности (хирургические или лучевые методы).

Аменорея у больных с нейрообменно-эндокринным синдромом (НОЭС), называемым также «гипоталамическим» и «диэнцефальным», изложена в лекции «Нейроэндокринные синдромы, связанные с гиперандрогенией».

Гипогонадотропная аменорея

Относится к наиболее тяжелым формам, характеризуется отсутствием самостоятельных менструаций и бесплодием. Частота составляет 15-20% в структуре всех аменорей.

Патогенез, так же как и этиология, изучены недостаточно, но у многих больных отмечаются такие отягощения как патологическая наследственность, осложненное течение беременности и родов у матери. В анамнезе частые ангины, стрессовые ситуации. Полагают, что в основе лежит врожденная конституциональная недостаточность гипоталамо-гипофизарной системы, а факторами, усугубляющими патологический процесс - перенесенные в детстве и пубертатном периоде тяжелые инфекционные заболевания.

Принято считать, что кроме аменореи, основными клини­ческими особенностями является высокий рост с диспропор­циональным телосложением евнухоидного типа, гипоплазией молочных желез, наружных и внутренних половых органов.

По клиническим признакам можно поставить предположи­тельный диагноз. Окончательный - после исключения органических поражений гипоталамо-гипофизарной системы возможен только по результатам определения концентрации ФСГ.ЛГ и других тройных гормонов гипофиза.

Вначале проводится циклическая витаминотерапия: в 1-ю фазу условного цикла (первые 13-15 дней) назначается фолиевая и глутаминовая кислоты (по 0,02 и 0,25 г три раза в день), витамин Ε (по 0,1 г через день). Во 2-ю фазу (последующие 13-15 дней) -ежедневно витамины Ε (в обычной дозировке) и С (по 1,0 г в день в два-три приема). Такая терапия проводится 2-3 раза с 2-3-месячным интервалом.

При отсутствии эффекта применение человеческих менопаузальных гонадотропинов (пергонал) в сочетании с гонадолиберинами или хорионическим гонадотропином (профази) дает возможность, особенно при легкой степени заболевания, стимулировать овуляцию.