Вазопрессин и окситоцинГормоны вазопрессин и окситоцин синтезируются в гипоталамусе одновременно с тремя белками: нейрофизин I, II и III, функция которых заключается в нековалентном связывании окситоцина и вазопрессина и транспорте этих гормонов в нейросекреторные гранулы гипоталамуса. Далее в виде комплексов нейрофизин-гормон они мигрируют вдоль аксона и достигают задней доли гипофиза, где откладываются про запас; в кровь гормон выделяется после диссоциации комплекса. Нейрофизины также выделены в чистом виде, и выяснена первичная структура двух из них; это богатые цистеином белки, содержащие по семь дисульфидных связей. Химическое строение гормонов было расшифровано классическими работами В. дю Виньо и сотр., впервые выделивших эти гормоны (1953) из задней доли гипофиза и осуществивших их химический синтез. Оба гормона представляют собой нонапептиды (9 аминокислотных остатков), отличающиеся двумя аминокислотами. Основной биологический эффект окситоцина у млекопитающих связан со стимуляцией сокращения гладких мышц матки при родах и мышечных волокон вокруг альвеол молочных желез, что вызывает секрецию молока. Вазопрессин стимулирует сокращение гладких мышц волокон сосудов, вызывая сильное вазопрессорное действие, однако основная роль его в организме сводится к регуляции водного обмена, откуда его второе название антидиуретического гормона. В небольших концентрациях (0,2 нг на 1 кг массы тела) вазопрессин оказывает мощное антидиуретическое действие – стимулирует обратный ток воды через мембраны почечных канальцев. В норме он контролирует осмотическое давление плазмы крови и водный баланс организма человека. При атрофии задней доли гипофиза развивается несахарный диабет – заболевание, характеризующееся выделением чрезвычайно больших количеств жидкости с мочой (полиурия). При этом нарушен обратный процесс всасывания воды в канальцах почек. Относительно механизма действия нейрогипофизарных гормонов известно, что гормональные эффекты, в частности вазопрессина, реализуются через аденилатциклазную систему. Однако конкретный механизм действия вазопрессина на транспорт воды в почках остается неясным.
Адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин) Еще в 1926 году было установлено, что гипофиз оказывает стимулирующее влияние на надпочечники, повышая синтез и выделение гормонов коркового вещества. Молекула АКТГ у всех видов животных содержит 39 аминокислотных остатков. В молекуле АКТГ, как и других белковых гормонов, хотя и не открыты активные центры наподобие активных центров ферментов, однако предполагается наличие двух активных участков пептидной цепи, один из которых ответственен за связывание с соответствующим рецептором, другой – за гормональный эффект. Данные о механизме действия АКТГ на синтез стероидных гормонов свидетельствуют о существенной роли аденилатциклазной системы. Предполагают, что АКТГ вступает во взаимодействие со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны. Сигнал затем передается на фермент аденилатциклазу, расположенную на внутренней поверхности клеточной мембраны, которая катализирует распад АТФ и образование цАМФ. Последний активирует протеинкиназу, которая в свою очередь с участием АТФ осуществляет фосфорилирование холинэстеразы, превращающей эфиры холестерина в свободный холестерин, который поступает в митохондрии надпочечников, где содержатся все ферменты, катализирующие превращение холестерина в кортикостероиды. Действие АКТГ опосредовано корой надпочечников, то есть он вызывает все те ответные реакции, которые характерны для действия кортикостероидов. Глюконеогенез ускоряется, а синтез белка замедляется во всех исследованных тканях, за исключением печени. Происходит мобилизация липидов (которые поступают в печень), сопровождающаяся кетонемией и гиперхолестеринемией. Стимулируется реабсорбция воды и солей почками, однако в меньшей степени, чем при действии альдостерона. Введение АКТГ вызывает лимфопению, эозинопению и усиление эритропоэза. Продолжительное введение АКТГ может вызывать нежелательные проявления гиперфункции коры надпочечников, включая маскулинизацию (появление у женщин мужских признаков), обусловленную влиянием андрогенов.
Соматотропный гормон (СТГ, гормон роста, соматотропин) Гормон роста был открыт в экстрактах передней доли гипофиза еще в 1921 году, однако в химически чистом виде был получен только в 1956-1957 годах. СТГ синтезируется в клетках передней доли гипофиза; концентрация его в гипофизе составляет 5-15 мг на 1 г ткани, что в 1000 раз превышает концентрацию других гормонов гипофиза. К настоящему времени выяснена полностью первичная структура белковой молекулы СТГ человека, быка и овцы. СТГ человека состоит из 191 аминокислоты и содержит две дисульфидные связи. СТГ обладает широким спектром биологического действия. Он влияет на все клетки организма, определяя интенсивность обмена углеводов, белков, липидов и минеральных веществ. Он усиливает биосинтез белка, ДНК, РНК и гликогена и в то же время способствует мобилизации жиров из депо и распаду высших жирных кислот и глюкозы в тканях. Помимо активации процессов ассимиляции, сопровождающихся увеличением размеров тела, ростом скелета, СТГ координирует и регулирует скорость протекания обменных процессов. Кроме того, СТГ человека и приматов (но не других животных) обладает лактогенной активностью. Предполагают, что многие биологические эффекты этого гормона осуществляются через особые белковые факторы, образующиеся в печени, мышцах и почках под влиянием гормона. По крайней мере шесть полипептидов с активностью соматомединов («соматомедин», т.е. медиатор действия СТГ в организме) были выделены из плазмы крови человека. Первый идентифицированный факторбыл назван сульфирующим, или тимидиловым, поскольку он стимулирует включение сульфата в хрящи, тимидина в ДНК, уридина в РНК и пролина – в коллаген. По своей природе эти факторы оказались пептидами с мол. массой порядка 7000. Многогранный характер действия СТГ (в отличие от действия других аденогипофизарных гормонов) не обусловлен влиянием на другие эндокринные железы (!). Введение СТГ вызывает следующие изменения в метаболизме: 1. Стимулирование синтеза РНК и белков в печени и периферических тканях, сопровождающееся задержкой азота (анаболическое действие гормона). 2. Повышение уровня глюкозы в крови; этому предшествует быстро наступающая острая гипогликемия, обусловленная освобождением инсулина из поджелудочной железы (панкреотропный эффект). Продолжительное введение гормона роста вызывает глюкозурию, а также усиливает проявления сахарной болезни (диабетогенный эффект). 3. Увеличение содержания гликогена в мышцах и сердце (глюкостатический эффект) вследствие прямого действия гормона на эти ткани. 4. Двухфазное изменение содержания в плазме неэтерифицированных (свободных) жирных кислот; после быстро наступающего снижения происходит повышение их уровня. Продолжительное введение гормона роста вызывает кетонемию, кетонурию, а также увеличение содержания в печени липидов, обусловленное мобилизацией липидов из депо. Этот эффект является результатом прямого действия соматотропина на жировую ткань (липидмобилизующий эффект). 5. Увеличение размера почек и усиление их функции; увеличение клеточного клиренса и канальцевой экскреции (ренотропный эффект). 6. Стимулирование ретикулоцитоза (эритропоэтический эффект). 7. Стимулирование секреции молока (лактопоэтический эффект). 8. Стимулирование хондрогенеза и остеогенеза. СТГ регулирует процессы роста и развития всего организма, что подтверждается клиническими наблюдениями. Так при гипофизарной карликовости (пангипопитуитаризм) отмечается пропорциональное недоразвитие тела, в том числе скелета, хотя существенных отклонений в развитии психической деятельности не наблюдается. У взрослого человека также развивается ряд нарушений, связанных с гипо- или гиперфункцией гипофиза. Известно заболевание акромегалия, характеризующееся непропорционально интенсивным ростом отдельных частей тела, например рук, ног, подбородка, надбровных дуг, носа языка, и разрастанием внутренних органов. Болезнь вызывается, вероятно, опухолевым поражением передней доли гипофиза.
Лактотропный гормон (пролактин, лютеотропный гормон) Пролактин считается одним из наиболее «древних» гормонов гипофиза, поскольку его удается обнаружить в гипофизе низших наземных животных, у которых отсутствуют молочные железы, а также получить лактогенный эффект у млекопитающих. Помимо основного действия (стимуляция развития молочных желез и лактации), пролактин имеет важное биологическое значение – стимулирует рост внутренних органов, секрецию желтого тела (отсюда его второе название «лютеотропный гормон»), оказывает стимулирующее влияние на функцию почек, кроветворение и обладает гипергликемическим действием. Избыток пролактина, образующийся обычно при наличии опухолей из секретирующих пролактин клеток, приводит к прекращению менструаций (аменорея) и увеличению молочных желез у женщин и к импотенции у мужчин. Расшифрована структура пролактина из гипофиза овцы, быка и человека. Это крупный белок, представленный одной полипептидной цепью с тремя дисульфидными связями, состоящий из 199 аминокислотных остатков. Видовые отличия в последовательности аминокислот касаются по существу 2-3 аминокислотных остатков. Пролактина в гипофизе содержится значительно меньше, чем гормона роста. В крови женщин уровень пролактина резко повышается перед родами: до 0,2 нг/л против 0,01 нг/л в норме (в 20 раз!).
Тиреотропный гормон (ТТГ, тиреотропин) В отличие от рассмотренных выше пептидных гормонов гипофиза, представленных в основном одной полипептидной цепью, тиреотропин является сложным гликопротеидом и содержит, кроме того, по две a- и b-субъединицы, которые в отдельности биологической активностью не обладают: мол.масса его около 30 000. Тиреотропин контролирует развитие и функцию щитовидной железы и регулирует биосинтез и выделение в кровь тиреоидных гормонов. Помимо щитовидной железы ТТГ оказывает действие и на некоторые другие ткани, в частности на жировые клетки in vitro, стимулируя липолиз. Полностью расшифрована первичная структура a- и b-субъединиц тиреотропина быка, овцы и человека: a-субъединица, содержащая 96 аминокислотных остатков, имеет одинаковую аминокислотную последовательность во всех изученных ТТГ и во всех лютеинизирующих гормонах гипофиза (!); b-субъединица тиреотропина человека, содержащая 112 аминокислотных остатков, отличается от аналогичного полипептида в ТТГ крупного рогатого скота аминокислотными остатками и отсутствием С-концевого метионина. Поэтому многие авторы специфические биологические и иммунологические свойства гормона связывают с b-субъединицей. Предполагается, что действие тиреотропина осуществляется, подобно действию других гормонов белковой природы, посредством связывания со специфическими рецепторами плазматических мембран и активирования аденилатциклазной системы. ТТГ оказывает влияние на скорости следующих процессов в щитовидной железе: 1) поглощение йода из крови; 2) включение йода в состав тиреоидных гормонов; 3) освобождение гормонов из железы. Наряду с увеличением скорости синтеза и секреции тиреоидных гормонов ТТГ ускоряет ряд метаболических процессов в железе: образование цАМФ; транспорт и превращение глюкозы (пентозофосфатный путь, гликолиз, цикл трикарбоновых кислот); синтез фосфоглицеридов и сфинголипидов; синтез РНК и белков; синтез простагландонов и потребление кислорода.
Гонадотропные гормоны (гонадотропины) К гонадотропинам относятся фолликулостимулирующий гормон (ФСГ, фоллитропин), лютеинизирующий гормон (ЛГ, лютропин) или гормон, стимулирующий интерстициальные клетки и описанный выше пролактин или лютеотропный гормон. (К группе гонадотропинов относят также хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), синтезируемый клетками плаценты и представленный гликопротеидом). ФСГ и ЛГ гормоны синтезируются в передней доле гипофиза и являются, как и тиреотропин, сложными белками-гликопротеидами с мол. массой 28000-34000. Они регулируют стероидо- и гаметогенез в половых железах. Фоллитропин вызывает созревание фолликулов в яичниках у самок и сперматогенез - у самцов. Лютропин у самок стимулирует секрецию эстрогенов и прогестерона, как и разрыв фолликулов с образованием желтого тела, а у самцов – секрецию тестостерона и развитие интерстициальной ткани. Биосинтез гонадотропных гормонов, как было отмечено, регулируется гипоталамическим гормоном гонадолиберином. Гипофизарные гонадотропины ФСГ, ЛГ, а также плацентарный ХГЧ являются гликопротеидами состоящими из двух a- и b-субъединиц; a-субъединицы всех этих гормонов идентичны. Структурные взаимоотношения этих гормонов с тиреотропином рассмотрены выше. a- и b-субъединицы в отдельности лишены биологической активности. Биологическая и иммунологическая специфичность рассматриваемых гормонов связана с b-субъединицей. Хотя хорионический гонадотропин является гормоном не гипофизарного, а плацентарного происхождения, характер его биологического действия сходен с действием гормонов гипофиза. Он появляется в моче в ранний период беременности, приблизительно в течении первой недели (!) после срока наступления менструального периода; это используется в двух обычно применяемых диагностических тестах на беременность (тест Ашгейма-Цондека ставится на мышках, а тест Фридмана – на крольчихах). Для тестов используется моча, которая вводится в кровь животных; при беременности происходят заметные изменения в яичниках животных: увеличивается их вес, наблюдаются кровоизлияния в некоторых неразорвавшихся фолликулах или «овуляторный» ответ в виде лопнувших фолликулов. Причиной ошибочно положительных тестов Ашгейма-Цондека и Фридмана могут быть злокачественная опухоль плацентарной ткани (хорионэпителиома) или пузырный занос (кистозное дегенеративное заболевание хорионической ткани). Высокое содержание гонадотропинов в моче наблюдается также у самцов с опухолями семенников, состоящими из злокачественной эмбриональной ткани, например при тератоме или эпителиоме. Определение гонадотропинов является ценным диагностическим тестом при этих заболеваниях.
Липотропные гормоны (ЛТГ, липотропины) Среди гормонов передней доли гипофиза, структура и функция которых выяснена в последнее десятилетие, следует отметить липотропины, в частности b- и g-ЛТГ. Наиболее подробно изучена первичная структура b-липотропина человека, овцы и свиньи, молекулы которого состоят из 91 аминокислотного остатка и имеют существенные видовые различия в последовательности аминокислот. К биологическим свойствам b-липотропина относятся жиромобилизующее действие, кортикотропная, меланоцитстимулирующая и гипокальциемическая активность и, кроме того, инсулиноподобный эффект, выражающийся в повышении скорости утилизации глюкозы в тканях. По-видимому, липотропный эффект осуществляется через систему аденилатциклаза-цАМФ-протеинкиназа, завершающей стадией действия которого является фосфорилирование неактивной триацилглицерол-липазы. Этот фермент после активирования расщепляет нейтральные жиры на диацилглицерол и высшую жирную кислоту. Перечисленные биологические свойства обусловлены не b-липотропином, гормонально неактивным (!), а продуктами его распада, образующимися при ограниченном протеолизе и обладающими опиатноподобной активностью (метионин-энкефалин, лейцин-энкефалин и b-эндорфин и др.). Повышенный интерес к указанным пептидам диктуется их необычайной способностью, подобно морфину, снимать болевые ощущения. Эпифиз (шишковидное тело, шишковидная железа) является небольшим образованием, имеющим форму сосновой шишки, расположенной у млекопитающих между полушариями мозга. Это овальной формы и красноватой окраски тело, более узкий конец которого направлен вниз и назад. Длина тела 7-10 мм, поперечник 5-7 мм. Группирующиеся в виде тяжей клетки имеют секреторные свойства, вырабатывают и выделяют в кровь меланотонин. Шишковидное тело крупнее в раннем детстве, но уже на 7 году жизни обнаруживаются первые признаки инволюции (обратного развития). Эпифиз у женщин крупнее, чем у мужчин. Функция. Влияет на пигментацию кожи, вызывая агрегацию пигмента, сопровождающуюся просветлением кожи (!) стимулируя агрегацию, а не рассредоточение меланиновых гранул в меланоцитах, что происходит под влиянием МSH. Меланотонин тормозит развитие половой функции у молодых животных, а также действие гонадотропинов у взрослых животных (результат прямого действия на гипоталамус и гипофиз). Удаление эпифиза у молодых животных приводит к быстрому росту скелета и преждевременному и преувеличенному развитию половых желез и вторичных половых признаков.
|
