ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

Андрогены. Эстрогены

В яичке (testes), в соединительной ткани, лежащей между семенными канальцами, залегают интерстициальные клетки (интерстициальная железа), обладающие гормональной активностью, вырабатывающие андрогены: тестостерон и дигидротестостерон. Под влиянием андрогенов находятся как первичные (рост придатков яичка и полового члена) половые признаки, так и вторичные, последние претерпевают обратное развитие при кастрации.

В яичнике (ovarium), являющимся парным органом аналогичным мужскому яичку вырабатываются эстрогены: соединения стероидной природы. Яичник представляет собой плоское овальное тело длиной 2,5 см, шириной 1,5 см, толщиной 1 см. Верхний конец яичника обращен к маточной трубе, нижний соединен с маткой особой связкой. Передний край яичника прикреплен к брыжейке, здесь в яичник входят сосуды и нервы.

Фолликулами яичника вырабатываются b-эстрадиол (фолликулин), кроме этого из ткани яичника и мочи человека, выделены эстрон и эстриол, образующиеся в основном при метаболизме b-эстрадиола. Эти гормоны подготавливают слизистую матки для беременности и ответственны за появление вторичных половых признаков.

Кроме того, в яичнике периодически появляется другой эндокринный орган - желтое тело. Существует две категории желтых тел - желтое тело беременности (если она наступает) и желтое тело менструальное (циклическое). Первое из них существует у человека 9 месяцев и достигает сравнительно крупных размеров, второе (периодическое) - 1 месяц. Оба они по своему происхождению одинаковы: развиваются из лопнувшего фолликула, выделившего яйцо. При инволюции желтого тела происходит постепенное уменьшение клеточных элементов и замещение их соединительной тканью; в конце концов желтое тело исчезает бесследно, сливаясь со стромой яичника.

Желтое тело продуцирует прогестерон (а также плацента и надпочечники), под влиянием которого происходит фиксация (имплантация) зародыша в матке, тормозит овуляцию (и даже прекращает ее во время беременности), стимулирует развитие молочных желез в период беременности.

Половые гормоны. Половые железы вырабатывают андрогены (от гр. andros) и эстрогены (от гр oistros), ответственные за развитие вторичных половых признаков. Андрогены синтезируются в семенниках. Эстрогены синтезируются в яичниках, но имеются также в семенникахи н надпочечниках; это, по-видимому, обусловлено роазвитием в эмбриогенезе семенников, яичников и коры надпочечников из общего источника (мезодермы).

 

Химия мужских половых гормонов.

Главными гормонами семенников являются тестостерон и дигидротестостерон, образующиеся в интерстициальных клетках. Активным андрогеном в некоторых тканях, например в предстательной железе, является дегидротестостерон; он быстро образуется в ткани железы в результате восстановления тестостерона, катализируемого С₁₉-стероид-5_a-редуктазой.

Для других клеток-мишеней андрогенов, например мышечных, активным андрогеном является тестостерон.

Вещества с андрогенной активностью синтезируются также в надпочечниках. Среди них можно отметить следующие: адреностерон, 4-андростен-3,17-дион, 17a-оксипрогестерон и другие.

Термины андрогены и андрогенные соединения используются также как родовое название для семейства С₁₉-стероидов, хотя и не все С₁₉-стероиды обладают биологической андрогенной активностью. С другой стороны, некоторые стероиды с андрогенной активностью не являются С₁₉-соединениями, например 17a-оксипрогестерон. Ряд метаболитов, обладающих активностью мужских половых гормонов, находится в моче.

Биосинтез андрогенов.

Биосинтез всех стероидных гормонов начинается с холестерина, который образуется из ацетил-СоА. Первые стадии процесса превращения холестерина в тестостерон катализируются ферментным комплексом, обнаруженным во всех тканях, образующих стероидные гормоны, и находящимся в митохондриях. Ферментный комплекс включает холестерин-десмолазу, требующую НАДФ, Mg²⁺ (или Са²⁺) и цитохром Р₄₅₀; образующийся в результате прегненолон является главным стероидным предшественником всех стероидных гормонов. Он проявляет регуляторное действие (по типу обратной связи) на стероидогенез из холестерина, игибируя начальную стадию (гидроксилирование боковой цепи), которая является скоростьлимитирующей при биосинтезе стероидов.

Ферменты, участвующие в последующих превращениях прегненолона, находятся в эндоплазматическом ретикулуме клеток, образующих стероиды. Однако имеются два исключения - это 11b-гидроксилаза 18-гидроксилаза митохондрий надпочечников.

Скоростьстимулирующими стадиями в процессе синтеза тестостерона являются, по-видимому, гидроксилирование холестерина и расщепление боковой цепи; эти стадии стимулируются гипофизарными гонадотропинами. Андрогены могут синтезироваться также в периферических тканях в результате отщепления 2-углеродной боковой цепи от циркулирующих кортикостероидов (21 ®19).

 

Метаболизм андрогенов.

Двумя главными метаболитами тестостерона, которые обнаруживаются в моче, являются 5a- и 5b-андростерон.

При метаболизме андрогенов происходит также гидроксилирование стероидного ядра в положении 11 и 18. Соответствующие оксипроизводные были выделены из мочи человека.

Печень - главное место метаболической трансформации андрогенов. Экскреция метаболитов андрогенов происходит и с желчью.

В печени осуществляется четыре основных типа реакций метаболизма андрогенов, в том числе образование глюкозидуронидных и сульфатидных конъюгатов метаболизма андрогенов. Эти конъюгаты, экскретируемые с желчью и мочой, являются водорастворимыми, однако большинство из них не обладает биологической активностью.

Тестостерон и дигидротестостерон являются наиболее мощными среди природных андрогенов.

Поскольку ряд метаболитов тестостерона (однако далеко не все!), находящихся в моче, имеет кетонную группу у С₁₇, эти соединения называют 17-кетостероидами; их концентрация в моче служит важным показателем эндогенного образования андрогенных гормонов.

Постоянно экскретируемые 17-кетостероиды (эстрон, андростерон и др.) образуются при метаболизме стероидов, секретируемых половыми железами и надпочечниками; у здоровой взрослой женщины ежедневная экскреция (4-17 мг) составляет примерно 2/3 экскреции у мужчин (6-28 мг). Перед половой зрелостью количество экскретируемых 17-кетостероидов составляет примерно 1/3 от количества, экскретируемого взрослым человеком. 17-кетостероиды, образующиеся из гормонов коры надпочечников, обычно имеют также гидроксильную или кетонную группу у С₁₁ и называются 11-окси-17-кетостероидами. Концентрации 11-дезокси- и 11-окси-17-кетостероидов в моче характеризуют относительные секреторные активности семенников и коры надпочечников соответственно.

 

Секреция, действие и функция андрогенов.

Секреция тестостерона клетками Лейдига в семенниках контролируется аденогипофизарным лютеинизирующим гормоном (LH), секреция которого в свою очередь регулируется гипоталамическим фактором LH-RH/

Андрогены транспортируются в крови гликопротеидом плазмы (М 94 000), называемым тестостерон-эстрадиолсвязывающим глобином. Этот белок находится в следовых количествах глобулярной фракции белков плазмы и характеризуется высокой константой ассоциации для тестостерона, дигидротестостерона и эстрадиола.

Рецепторные белки, специфически связывающие оба активных андрогена, тестостерон и дигидротестостерон, находятся в цитозольной и ядерной фракциях клеток только клеток-мишеней этих гормонов. Ядра клеток предстательной железы содержат связанную с хроматином стероид-5a-редуктазу, которая катализирует НАДФН-зависимое восстановление тестостерона в 5a-дигидротестостерон.

Андрогены оказывают выраженное анаболическое действие на обмен азота и кальция, ускоряя рост тканей у молодых животных. Это проявляется в значительном повышении синтеза ядерных ДНК и РНК в клетках-мишенях, ускорении транслокации ядерной РНК в цитоплазму и стимулировании синтеза специфических цитоплазматических рибосомальных белков. Далее, стимулирующие рост гормоны, в том числе андрогены, ускоряют синтез фосфоглицеридов в различных мембранах, в частности в плазматических мембранах и эндоплазматическом ретикулуме. Однако белковый синтез в клетках мишенях является, по-видимому, главным процессом, на который влияют стероидные гормоны. Введение тестостерона приводит к увеличению активности ДНК-полимеразы и тимидинкиназы, а также стимулирует синтез белков, обладающих высоким сродством к ДНК, в предстательной железе - первичной ткани-мишени гормона. Из ДНК-полимераз предстательной железы только a-ДНК-полимераза значительно стимулируется андрогенами. Повышение ДНК-полимеразной активности после введения стероидов сочетается с увеличением числа митозов и ускорением репликации ДНК; соответственно возрастает синтез белка de novo.

В мозге также имеются рецепторы тестостерона и, кроме того, ферментный аппарат для превращения этого стероида в женский половой гормон эстрадиол. Стероидные гормоны влияют на развитие мозга млекопитающих, участвуя в формировании нервных путей, которые контролируют поведение; у взрослых особей они регулируют функции мозга и поведенческие реакции. Эти гормоны действуют также как регуляторы секреции стероидных гормонов, влияя на систему гипоталамус-гипофиз- половые железы (на уровне гипоталамуса).

Огромное значение андрогенов на рост и развитие организма обнаруживается при кастрации. Если она производится в раннем возрасте, то не происходит развития вторичных половых признаков. У мужчин кастрация перед наступлением половой зрелости задерживает окостенение эпифизов длинных трубчатых костей, что приводит к увеличению роста. Нижние конечности становятся непропорционально длинными, увеличивается отложение жировой ткани, распределение ее оказывается таким, какое характерно для женского организма. Гортань не выступает как у взрослых мужчин, и голос остается высоким (по тону). Хотя волосы на голове могут быть пышными, они не растут на лице и на теле. Мужской половой орган остается инфантильным, и половое влечение не развивается. Мышечная сила может быть значительно снижена. Если кастрация осуществляется после полового созревания, то изменения в общем имеют такой же характер, как описано выше, однако они выражены в значительно меньшей степени.

Действие андрогенов на половые железы и ткани, помимо отмеченных выше эффектов, вызывает увеличение в составе семенной плазмы доли богатого белком секрета семенных пузырьков (содержащего фруктозу, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, холин, глицерофосфорилхолин, простагландины ипротеиназы). Секреторный эффект тестостерона является прямым и при этом происходит фосфорилирование цитоплазматических компонентов. Секрет находится и в секреторных гранулах и в лизосомах и освобождается в среду.

Содержание фруктозы в секрете семенных пузырьков увеличивается при стимуляции тестостероном; это связано с повышением активности двух ферментов – альдозоредуктазы и кетозоредуктазы. Фруктоза семенной плазмы используется сперматозоидами как источник энергии. Рассмотренное выше выраженное анаболическое действие гормона позволило применить тестостерон (в некоторых случаях) для ускорения роста детей, в период, предшествующий половой зрелости.

Ответная реакция на введение мужских половых гормонов тормозится при одновременном введении женских половых гормонов, и наоборот. Это является основой лечения карциномы молочной железы либо путем удаления яичников, либо введением тестостерона, а также использования эстрогенов при лечении карциномы предстательной железы (часто с удалением семенников).

Антагонистическое действие эстрогенов по отношению к андрогенам в небольшой степени присуще и прогестерону. Описано также несколько соединений с антиандрогенной активностью, которые оказывают влияние на уровне ткани-мишени, препятствуя проявлению андрогенами своей биологической активности. Несколько синтетических стероидов, обнаруженных при поиске сильно действующиз прогестинов, активных при пероральном приеме, оказались высокоактивными антиандрогенами.