ИДЕНТИФИКАЦИЯ. ПРОМЕЖУТОЧНАЯ И НЕРАСФАСОВАННАЯ ПРОДУКЦИЯ. ПРИЕМ, ХРАНЕНИЕ И ПЕРЕДАЧА В ПРОИЗВОДСТВО. МЕРЫ ПО ПРЕДОТВРАЩЕНИЮ ПЕРЕКРЕСТНОЙ И МИКРОБНОЙ КОНТАМИНАЦИИ.

Исходные материалы — любое вещество, используемое для производства лекарственных средств, кроме упаковочных материалов.

Промежуточный продукт — частично обработанный материал, который должен пройти дальнейшие стадии производства, прежде чем он станет не расфасованным готовым продуктом.

Нерасфасованный готовый продукт — продукт, прошедший все производственные стадии за исключением окончательной упаковки.

Перекрестная и микробная контаминация — возможное нежелательное внесение примесей химического или микробиологического происхождения или загрязнение исходного сырья, материалов, продукции другим видом сырья, материалов или продукцией в ходе производства, отбора проб, упаковки, хранения или транспортировки.

Постоянство технологического процесса в значительной степени зависит от качества исходного сырья. Поэтому закупка исходного сырья является важной операцией, в которую Должен быть вовлечен персонал, располагающий подробными и полными сведениями о продукции и поставщиках. Фармацевтические предприятия должны иметь утвержденную в установленном порядке нормативную документацию на исходное сырье, в том числе спецификации. Спецификации содержат подробные требования, которым должно соответствовать исходное сырье. Спецификации являются документами для оценки качества и включают в себя:

а) описание сырья, в том числе:

— наименование и внутризаводской код;

- ссылку на фармакопейную статью или другой нормативный документ;

- наименование утвержденных поставщиков и, по возможности, первичного производителя;

б) методики по отбору проб и проведению испытаний или
ссылки на соответствующие методики;

в) количественные и качественные характеристики с указанием
допустимых пределов;

г) условия хранения и меры предосторожности;

д) максимальный срок хранения до переконтроля.

Все исходное сырье должно храниться в соответствующих условиях, установленных производителем. Зоны складирования должны быть чистыми и сухими и обеспечивать требуемый температурный режим. Там, где необходимы специальные условия хранения (температура, влажность и т. п.), следует предусмотреть контроль этих параметров. При приемке на склад и выдаче сырья в производственные цеха следует обеспечивать условия защиты материалов от воздействия неблагоприятных климатических условий.

Для предотвращения смешения и загрязнения сырья складское помещение должно быть разделено на пять зон:

-приемки;

-карантинного хранения;

-отбора проб;

-основного хранения;

-брака.

Складироваться сырье должно в порядке, обеспечивающем физическое разделение серий и оборот на складе.

Приемка каждой серии поставляемого исходного сырья ведется в соответствии с письменной инструкцией. Необходимо проверить совпадение сведений в бланке заказа, в накладной и на этикетках поставщика (наименование сырья, номер серии, количество), соответствие условий доставки, температурных режимов транспортировки, отсутствие повреждений пломб упаковки и ее чистоту. Если одна поставка сырья состоит из нескольких серий, то каждую серию следует рассматривать как независимую в отношении отбора проб, проведения испытаний и получения разрешения на использование. Факты повреждения тары и упаковки, которые могут оказать отрицательное влияние на качество сырья, должны протоколироваться и анализироваться. О них следует сообщать в отдел контроля качества.

Полученное сырье подвергается входному контролю согласно действующей документации, для чего сотрудники ОКК после получения извещения от работников склада отбирают средние пробы. Отбор проб должен проводиться в соответствии с письменной инструкцией в специально оборудованном помещении и с соблюдением условий, исключающих дополнительное загрязнение сырья или другое снижение качества.

Упаковки, из которых отбираются пробы, должны аккуратно вскрываться и затем вновь закрываться. На них должна быть нанесена маркировка, показывающая, что из этой упаковки были взяты пробы. Пробы должны представлять репрезентативную выборку серии исходного материала, из которой они взяты.

Помимо утвержденных инструкций по отбору проб, в которые включаются список лиц, уполномоченных на проведение этих операций, используемые методики и оборудование, информация о числе упаковок, из которых должны быть взяты пробы, количество отбираемых исходных материалов, а также меры предосторожности, принимаемые во избежание загрязнения или любого ухудшения качества должны быть утвержденные инструкции по проведению испытаний с указанием используемых методов и оборудования. Проведение испытаний оформляется Протоколами анализов, на основании которых выписывается Аналитический лист.

На всех этапах проверки соответствия качества поступившего сырья утвержденной спецификации каждой серии сырья присваивается статус (например, «Карантин», «Анализ», «Годен», «Брак»). Одновременно с присвоением очередного статуса исходный материал перемещается в соответствующую складскую зону.

Сырье, размещенное на складе, должно быть соответствующим образом маркировано. Маркировка должна включать как минимум, следующую информацию:

— наименование исходного материала и, при необходимости, ссылку на внутризаводской код;

— помер серии;

— статус сырья (при этом целесообразно использовать цветные этикетки);

— срок годности или дату, после которой необходим переконтроль.

В производстве могут использоваться только те исходные материалы, которые допущены отделом контроля качества. Выдача и баланс запаса сырья должны регистрироваться.

Все операции с промежуточной и нерасфасованной продукцией — приемка, карантин, отбор проб, хранение, маркировка и т.д., должны выполняться согласно письменным инструкциям и, при необходимости, протоколироваться. Промежуточная и нерасфасованная продукция должны немедленно помещаться в карантин, действующий по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер (цветовая маркировка на упаковках, оборудовании, указывающая статус продукции), и содержаться в нем до получения разрешения на дальнейшее использование. Оценка качества промежуточной и нерасфасованной продукции осуществляется в соответствии со спецификацией, там же определены сроки и условия хранения.

Исходные материалы, промежуточная и нерасфасованная продукция должны выдаваться только специально назначенными лицами в. соответствии с письменной инструкцией, содержащей требование взвешивания и отмеривания в чистую и маркированную тару. В каждом цехе должна быть оборудована зона взвешивания, которая категорируется по чистоте. Тара для взвешивания и совки должны быть подготовлены в соответствии с инструкцией и до использования храниться упакованными (полиэтиленовые мешки, бумага). Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами или исходным сырьем в одном и том же помещении при отсутствии защиты от риска перепутывания или перекрестного загрязнения.

При проведении работ с сырьем или промежуточной и нерасфасованной продукцией должны строго соблюдаться существующие нормы санитарии, гигиены и охраны труда. На всех этапах производства необходимо защищать исходные материалы и продукты от микробиологического и других видов загрязнения. При работе с сухими материалами необходимо принять особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли во избежание перекрестного загрязнения. Следует исключить возможность загрязнения исходных материалов и продуктов другими материалами и продуктами. В процессе производства риск случайного перекрестного загрязнения возникает при неконтролируемом выделении пыли, испарений или микроорганизмов из материалов {продукции) и от остаточных загрязнений на оборудовании и одежде людей. Степень риска зависит от типа загрязнения.и продукта, подтвержденного загрязнению.

Для предотвращения перекрестного загрязнения следует предусмотреть следующие технические и организационные меры:

— производство в выделенных зонах или разделение циклов производства во времени с соответствующей уборкой помещения и оборудования между циклами;

— организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;

— снижение риска загрязнения, вызываемого рециркуляцией или повторным поступлением необработанного или недостаточно обработанного воздуха;

— храпение технологической одежды в пределах зон производства продукции с высоким риском перекрестного загрязнения;

— использование высокоэффективных методов очистки и обработки с целью исключения недостаточной очистки, часто являющейся причиной перекрестного загрязнения;

— использование «закрытых систем» производства;

— контроль наличия остатков предыдущего продукта или моющих средств и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.

Следует периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестного загрязнения.

Во избежание вторичной контаминации должно быть уделено внимание условиям доставки исходного сырья, промежуточной и нерасфасованной продукции к производственному участку. Транспортировка должна осуществляться в закрытой промаркированной таре. Маркировка должна содержать информацию о наименовании, номере серии, количестве, в случае исходного сырья — указание наименования и номера серии того препарата, в состав которого будет входить данное сырье.

 

Идентификация — процедура, заключающаяся в установлении соответствия требованиям нормативной документации маркировки и этикетирования исходного сырья, промежуточной, нерасфасованной продукции, готового продукта, а также технической документации на них, обеспечивающих прослеживаемость использования или местонахождения данного объекта на всех этапах изготовления продукции.

Идентификацию следует достигать:

— маркированием объекта идентификации;

— внедрением сопроводительных документов;

— последовательной регистрацией данных об объекте идентификации по всей технологической цепочке.

Регистрация данных об объекте идентификации должна осуществляться:

—при приеме исходного сырья, упаковочных материалов на склад;

—при проведении входного контроля, контроля качества промежуточной, нерасфасованной продукции;

—при запуске исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточных продуктов, нерасфасованной продукции в производство или при передаче на последующую технологическую стадию;

— при проведении внутрипроизводственного контроля;

— при учете и изоляции несоответствующих объектов идентификации;

— при проведении контроля качества готового продукта;

— при передаче готовой продукции на склад

.

Идентификация по всему производственному циклу должна обеспечиваться единством способов маркировки. Маркирование должно представлять собой процесс нанесения на объект идентификации соответствующей информации в виде совокупности знаков, шифров., кодов и т. д., отражающих отличительные признаки продукта и позволяющих обеспечивать прослеживаемость идентификации. Способы маркирования должны быть указаны в технологической документации. Одной из разновидностей маркирования является прикрепление к таре с продукцией специально изготовленных табличек, бирок, этикеток, на которые наносится информация, характеризующая продукцию.

 

ОБРАЩЕНИЕ С УПАКОВОЧНЫМИ МАТЕРИАЛАМИ. ПРИЕМ, ХРАНЕНИЕ И ПЕРЕДАЧА В ПРОИЗВОДСТВО УПАКОВОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ. ОПЕРАЦИИ ПО УПАКОВКЕ, МАРКИРОВКЕ. МЕРЫ ПО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЮ КОНТАМИНАЦИИ ПРИ ДОСТАВКЕ ИЗ ОДНОГО ПОМЕЩЕНИЯ В ДРУГОЕ. КОНТРОЛЬ И РЕГИСТРАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ КАЧЕСТВА ПОДГОТОВКИ УПАКОВОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ.

 

Упаковочный материал — любой материал, применяемый для упаковывания лекарственных средств, за исключением внешней упаковки, используемой для транспортирования. Упаковочные материалы делятся на первичные или вторич­ные в зависимости от наличия прямого контакта с продуктом.

Материалы первичной упаковки — это упаковочные материалы, непосредственно соприкасающиеся с лекарственными формами (ампулы, бутылки, флаконы, пробки, тубы и др.). Для изготовления первичной упаковки должны использоваться материалы, не влияющие на стабильность и фармако-терапевтические свойства лекарственных средств. Материалы первичной упаковки, используемые в производстве лекарственных средств, должны:

обеспечивать защиту лекарственных средств от воздействия неблагоприятных условий внешней среды;

предохранять от механических воздействий;

быть удобными для повседневного использования;

быть эстетичными по внешнему виду.

Ко вторичной упаковке относятся материалы, используемые для упаковывания готовых лекарственных средств (картонные коробки, пачки и др.).

Закупке, приему, хранению и контролю упаковочных материалов следует уделять такое же внимание, как и исходному сырью. Хранить упаковочные и печатные материалы следует в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Все материалы первичной упаковки должны поступать на предприятие от поставщиков в упакованном виде, обеспечивающем их сохранность и предотвращающем возможность вторичного загрязнения на протяжении всего срока хранения. Разрезанные этикетки и другие разрозненные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой и маркированной таре, исключающей их перепутывание. Просроченные или непригодные к использованию печатные или упаковочные материалы должны быть уничтожены с оформлением протокола (акта). При транспортировке материалов первичной упаковки из одного помещения в другое должны быть предусмотрены специальные устройства, приспособления или контейнеры, исключающие возможность их вторичного загрязнения или смешивания. Печатные материалы выдаются для использования в производство только уполномоченным на то персоналом с записью в журнале учета упаковочных и печатных материалов.

При упаковке продукции должен быть сведен к минимуму риск перекрестного загрязнения, перепутывания или подмены. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга при отсутствии физического разделения зон.

Перед началом операций по упаковке следует убедиться в том, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование находятся в чистом состоянии и не содержат материалов, продукции пли документов, относящихся к предшествующей работе и не использующихся в текущем процессе. Очистка линии упаковки продукции должна выполняться по специальным инструкциям. Перед началом и в ходе выполнения технологического процесса. (операции по упаковке) на каждой линии или установке должны быть указаны наименование, дозировка и номер серии упаковываемой продукции. При поступлении упаковочных материалов на участок упаковки следует проверить их количество и соответствие инструкциям по упаковке. Первичная упаковка для наполнения перед началом наполнения должна быть чистой. После наполнения и укупоривания продукции ее маркировку следует выполнять как можно быстрее. Если это невозможно, то следует принять необходимые меры против перепутывания продукции или ошибочной маркировки.

Правильность выполнения любых печатных операций при упаковке (например, нанесение номера серии, срока годности) и после нее тщательно контролируется и оформляется документально. Следует уделять внимание ручной маркировке, которая должна контролироваться через регулярные интервалы времени.

Особые меры предосторожности должны приниматься при использовании разрезанных этикеток и нанесении печати вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного материала рекомендуется использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.

Маркировка упаковочных материалов, нанесенная печатью или тиснением, должна быть отчетливой, устойчивой к воздействию света (выгоранию) и удалению.

При контроле процесса упаковки на линии следует проверять следующее:

— общий вид упаковки;

— комплектность упаковки;

— правильность использования упаковочных материалов в соответствии с документацией на данную продукцию;

— правильность нанесений печатных надписей.

Образцы продукции, взятые с упаковочной линии, повторно на линию не возвращаются. Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она может быть возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения лица, имеющего на это полномочия. Указанные действия должны быть оформлены протоколами, которые следует хранить в установленном порядке.

При существенном или необычном расхождении, установ­ленном при сопоставлении количества нерасфасованной продукции, печатных упаковочных материалов и количества единиц полученной готовой продукции, следует провести расследование и установить причину этого расхождения до получения разрешения на реализацию данной продукции.

После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным номером серии должны быть уничтожены с составлением протокола (акта). Возврат на склад хранения упаковочных материалов с отсутствующим номером серии выполняется в соответствии с утвержденной инструкцией.

Для каждого вида продукции, размера и вида упаковки должны быть разработаны и утверждены инструкции по упаковке, которые должны включать в себя:

— наименование продукции;

— описание ее лекарственной формы и дозировки (при необходимости);

— количество продукта в окончательной упаковке, выраженное в единицах измерения (штуках, массе или объеме);

— перечень всех упаковочных материалов, необходимых для серии продукции стандартного размера, в т. ч. количество, размер и тип упаковочного материала с указанием кода или номера в соответствии с их спецификацией;

— образец или копию соответствующего печатного упаковочного материала (при необходимости) и образцы с указанием места нанесения номера серии и срока годности продукта;

— специальные меры предосторожности, в т. ч. тщательную проверку оборудования и зоны упаковки, гарантирующие чистоту упаковочной линии перед началом работы;

— описание процесса упаковки со всеми основными и вспомогательными операциями и используемым оборудованием;

— подробное описание проведения внутрипроизводственного контроля, в т. ч. порядок отбора проб и указание допустимых пределов.

Процесс подготовки материалов первичной упаковки включает в себя следующие операции: растаривание, просмотр и отбраковка (при необходимости), мойка, силиконирование (для пробок), сушка, стерилизация. Для подготовки материалов первичной упаковки рекомендуется использовать оборудование, представляющее собой единый комплекс аппаратов для всех операций с выгрузкой материалов в чистую зону.

Особое внимание следует уделять качеству подготовки материалов первичной упаковки для инъекционных лекарственных средств (ампулы, флаконы, бутылки, пробки). Они должны контролироваться на отсутствие механических включений, стерильность и, при необходимости, пирогенность. Под стерильностью материалов первичной упаковки подразумевается отсутствие микроорганизмов на их поверхностях после стерилизации. Под механическими включениями подразумеваются посторонние нерастворимые частицы или волокна, видимые невооруженным глазом в смывах с поверхностей материалов первичной упаковки. Стерильные материалы первичной упаковки могут храниться не более 24 часов при условии полного соблюдения правил асептики (в закрытых крышками стерильных кассетах или других емкостях, в помещениях класса чистоты В или С, под включенными бактерицидными лампами). Результаты

проведенного контроля отражаются в протоколах внутрипроизводственного контроля, журналах.

 

 

ВОДА ОЧИЩЕННАЯ. ВОДА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ. ТРЕБОВАНИЯ К ОБОРУДОВАНИЮ. ПОДГОТОВКА КОЛЛЕКТОРОВ. СОЗДАНИЕ УСЛОВИЙ ПОЛУЧЕНИЯ И РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ВОДЫ, ПРЕПЯТСТВУЮЩИХ РОСТУ МИКРООРГАНИЗМОВ НА ВСЕХ СТАДИЯХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ВОДЫ. КОНТРОЛЬи РЕГИСТРАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ КАЧЕСТВА ПОЛУЧЕННОЙ ВОДЫ. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФИЛЬТРАЦИИ ВОДЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ НА ВСЕХ СТАДИЯХ ПРОИЗВОДСТВЕННОГО ЦИКЛА.

Вода — это технологическая среда, используемая практически во всех областях деятельности человека. Особое значение она приобретает в высокотехнологичных производствах и сферах, связанных со здоровьем человека: фармацевтической и медицинской промышленности, микроэлектронике и др.

Вода при производстве лекарственных средств широко используется в качестве компонента самого продукта, сырья, а также в качестве моющего агента (компонента моющего агента) для тары и оборудования. Ввиду особых требований к чистоте продукции, подготовка воды, используемой в производстве, относится к наиболее ответственным и сложным про­цессам. Требования к воде, используемой в производстве лекарственных средств, в России и за рубежом различны. Основным различием является регламентирование в России требований к рН, тяжелым металлам, аммиаку, хлоридам и прочим примесям. За рубежом введен контроль по интегральным показателям: удельной проводимости и общему органическому углероду.

Поскольку вода может использоваться на разных стадиях производства и в различных целях, существует несколько типов воды отличающихся по требованиям к ее чистоте. Соответственно различаются и методы очистки и используемое оборудование.

Для разных продуктов требуется различное качество воды. Для парэнтеральных препаратов требуется очень чистая вода, в которой отсутствуют микроорганизмы и эндотоксины. Для препаратов местного применения и для приема через рот может применяться вода, отсутствие пирогенов в которой необязательно.

Поскольку воду для фармацевтических целей получают из воды питьевой, источником которой является природная вода, то целью является освобождение от присутствующих примесей. Природная вода содержит в своем составе следующие примеси:

— растворенные твердые компоненты: неорганические соли, ионы Са, Mg, Na, CI, а также ионы серной и угольной кислот (электролиты);

— гидровзвеси: взвешенные в воде микрочастицы глины, оксидов железа и красящие материалы;

— растворенные органические вещества: жиры, сахарные комплексы и другие сложные органические соединения;

— микроорганизмы: микробы, плесень, дрожжи, вирусы;

— коллоидные вещества: взвешенные твердые частицы в виде коллоидов, которые образуют гидроксид железа, кремневая кислота и органические вещества;

— растворенные газы: (кислород, азот, углекислый газ, сероводород, метан и другие газы);

—- микрочастицы: (пыль, ржавчина);

— пирогенные вещества, которые находятся в воде в растворенном состоянии или в виде коллоидной системы и по химической структуре представляют собой органические вещества с молекулярной массой от 30000 до 300000.

Количество примесей зависит от источника воды и может изменяться в различные периоды года. Значительная часть примесей удаляется на стадии получения воды питьевой, но не все. Поэтому с целью получения воды для фармацевтических целей необходимо проводить дополнительную обработку воды.

Требования к воде для фармацевтических целей регламентируются Фармакопейными статьями:

«Вода очищенная» ФС 42-2619-97;

«Вода для инъекций» ФС 42-2620-97.

Выбор методов и технологических схем получения воды очищенной и воды для инъекций обусловлен качеством исходной воды и требованиями, предъявляемыми к воде Фармакопейными статьями.

Вода очищенная используется для приготовления нестерильных лекарственных средств и мойки первичной упаковки. Она должна отвечать требованиям к ионной и органической химической чистоте, и защищена от роста микроорганизмов (не более 100 мл.) В ней должны отсутствовать нитриты, нитриты, восстанавливающие вещества, хлориды, сульфаты, кальций, тяжелые металлы. Воду очищенную получают с использованием операций, включающих денонизацию, дистилляцию, ионный обмен, обратный осмос или комбинацию методов.

Схема получения воды для фармацевтических целей может включать несколько стадий:

1.Предварительная очистка — фильтрация через напорный песчаный, многослойный фильтр, удаляющий грубые загрязнения. Стадия предварительной очистки играет решающее значение в плане эффективности и продления срока службы дистиляционных и обратноосмотическнх установок. Выбор системы предварительной очистки и степень очистки в ней в значительной мере зависит от того какую исходную воду мы берем — поверхностную или артезианскую.

Артезианская вода обладает низким коллоидным индексом и низким содержанием бактерий. Для артезианской воды обычно используется простая схема предварительной очистки; например: подкисление — добавление ингибитора — пропускание через патронный фильтр с порогом задержания 5 мкм.

Поверхностная вода обладает переменными свойствами, в значительной мере зависящими от сезонных факторов, и требующая тщательной многоступенчатой предварительной очистки.

2. Осветление на фильтрах из активированного угля, которые адсорбируют органические вещества, окисляющие добавки и соединения Сl. Основным недостатком этих фильтров является способность контаминироваться микроорганизмами, а также выделять бактерии, эндотоксины, мельчайшие частицы угля. В связи с этим угольные фильтры требуют частой промывки и обработки, своевременной замены активированного угля (каждые 6-9 месяцев), обеспечение необходимых методов фильтрации.

'3. Умягчение воды, в результате чего удаляются катионы Са и Mg.

4. Ионный обмен, который является одним из эффективных методов удаления из воды анионов и катионов. Преимуществами ионного обмена являются малые капитальные затраты, простота, отсутствие принципиальных ограничений для достижения больших производительностей. Однако ионнообменные системы обладают рядом существенных недостатков:

ионообменные смолы требуют периодической регенерации для восстановления обменной способности, например серной кислотой для катионитовых смол и гидроксидом натрия для анионитовых смол;

-ионообменные смолы применяют в виде гранул, слеживание которых в колонке вызывает необходимость проведения принудительного взрыхления, приводящего к постоянному механическому разрушению гранул в процессе эксплуатации.

-ионообменная технология обеспечивает классическое обессоливание воды и является экономичной системой при получении воды очищенной. Данная технология позволяет получать воду с очень низким показателем удельной электропроводности. Однако при длительном использовании и ионообменных смол может спонтанно возникнуть проблема роста микроорганизмов. Для снижения микробной контаминации исполь­зуются УФ-лампы, сведение к минимуму или вообще исключение перерывов в работе оборудования.

5. Электродеионизация — является разновидностью ионного обмена. Системы электродеионизации используют комбинацию смол, выборочно проницаемых мембран и электрического заряда для обеспечения непрерывного потока (продукта и концентрированных отходов) и непрерывной регенерации. С помощью метода электродеионизации возможно удаление минеральных веществ. Технология имеет ряд преимуществ:

- является неэнергоемким процессом;

- осуществляется непрерывная регенерация;

- не нужна замена смолы, поскольку она не истощается;

- низкие затраты на обслуживание.

Данной технологии очистки воды присущи практически все недостатки, характерные для ионного обмена. Необходимым условием использования установки является температура исходной воды, которая должна быть в пределах 10-35 °С и уровень свободного хлора, не превышающий 0,1 мг/л.

6. Обратный осмос — метод, при котором используются полупроницаемые мембраны и значительный перепад давления для продавливания воды через мембрану. Обратный осмос — самый..тонкий. уровень.фильтрации. Обратноосмотическая мембрана действует как барьер для всех растворенных солей, неорганических молекул, органических молекул с молекулярной массой свыше 100, а также микроорганизмов и пирогенных веществ. Вода, получаемая обратным осмосом, содержит минимальное количество общего органического углерода. Для получения воды для фармацевтических целей в последнее время применяют двухступенчатую., систему обратного осмоса. Предварительно вода поступает на первую ступень обратного осмоса. Образующийся при этом концентрат сбрасывается. Фильтрат подается на вторую ступень и еще раз подвергается очистке.

Среди преимуществ обратного осмоса следует отметить простоту и независимость от солесодержания исходной воды, низкие энергетические затраты. Система легко подвергается мойке, дезинфекции и очистке.

Основными недостатками данного метода являются:.хрупкость мембран, что" может привести к нарушению в работе всей установки, мембраны неустойчивы к воздействию высоких температур, мембраны могут накапливать грязь, а некоторые вещества, а также механические и коллоидные частицы могут забивать поры мембран.

Важно не только произвести воду очищенную требуемого качества, но и доставить ее к каждой точке потребления, сохранив это качество. Это возможно лишь при постоянном движении воды в коллекторе, отсутствии застойных зон, которые способствуют росту микроорганизмов и образованию' биопленок на поверхностях, и возможности полного удаления воды из трубопровода.

Критическими параметрами при хранении и распределении воды очищенной являются:

температура;

движение воды и ее скорость;

давление

материалы трубопроводов и емкости для храпения.

Распределение и хранение воды очищенной согласно правилам GMP должно осуществляться при температурах, препятствующих росту микроорганизмов — выше 80 "С или ниже 15 °С.

Системы распределения воды очищенной могут быть холодными тупиковыми, горячими закольцованными или холодными закольцованными.

Системы, использующие холодную воду, должны быть оборудованы УФ-установками с длиной волны 234 нм для снижения уровня микроорганизмов в воде.

Движение воды в трубопроводе должно быть турбулентным со скоростью от 1,5 до 3 м/с. При этом прямые участки должны быть проложены с уклоном, обеспечивающим полный сток во время освобождения.

В соответствии с требованиями ФС 42-2619-97 «Вода очищенная» и Правил GMP воду очищенную хранят в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды и защищающих ее от инородных частиц и микробиологических загрязнений. Вода из емкости при необходимости должна полностью сливаться.

 

Вода для инъекций — используется для конечного ополаскивания материалов первичной упаковки и оборудования перед стерилизацией и при приготовлении лекарственных форм в качестве растворителя инфузионных и инъекционных препаратов. В случае асептического производства для этих целей используется стерильная вода для инъекций. За исходную воду при производстве воды для инъекций принимается вода очищенная. Согласно Европейской Фармакопее конечной стадией получения воды для инъекций обязательно должна быть дистилляция. Фармакопея США и ФС 42-2620-97 (Россия) допускают как дистилляцию так и обратный осмос. Однако, в США, несмотря на формальное разрешение использовать обратный осмос, также, в основном используется дистилляция. Более того, FDA (управление по санитарному надзору за производством пищевых продуктов и медикаментов) рекомендует готовить воду для инъекций методом дистилляции.

Почему обратный осмос проигрывает перед дистилляцией? Во-первых, обратный осмос — это холодный процесс, чувствительный к температуре (мембраны обладают высокой чувствительностью к нагреву). Холодный процесс всегда уступает горячему в плане зашиты от микробного загрязнения.

Во-вторых, есть затруднения с валидацией установок обратного осмоса. Сложно доказать непрерывную целостность обратноосмотической мембраны. Дистиллятор состоит из 3-х основных узлов — испарителя, конденсатора и сборника. Испаритель с водой нагревают до кипения, затем пары воды поступают в конденсатор, где они сжижаются и в виде дистиллята поступают в сборник.. Все нелетучие примеси, находившиеся в исходной воде, остаются в испарителе. Дистилляторы могут отличаться друг от друга по способу нагрева, производительности и конструктивным особенностям. Одноступенчатая дистилляция применяется давно и широко. Ее существенным недостатком является высокое энергопотребление, несмотря на простую конструкцию и невысокую цену установок дистилляции. На испарение воды требуется в шесть раз больше энергии, чем на нагрев ее до 100 °С. Поэтому с целью экономии энергоносителей применяется многоступенчатая дистилляция. Мировым лидером в производстве многоступенчатых дистилляторов является концерн Steris/Finn-Aqua. Многоступенчатые дистилляторы Finn-Aqua обеспечивают высокое химическое и микробиологическое качество воды, являются естественным и надежным по своей природе стерильным процессом, проходящим при высокой температуре. Многоступенчатые дистилляторы Finn-Aqua сочетают непрерывность и надежность очистки воды от механических примесей за счет двух факторов, обеспечивающих разделение: гравитации и центробежных сил.

При создании системы хранения и распределения воды для инъекций нужно соблюдать следующие требования:

• емкость резервуара должна быть такой, чтобы удовлетворялись требования пользователя по максимальному одновременному потреблению воды;

• неизменность качества при ее доставке к каждой точке потребления.

 

Контролируемые параметры воды для инъекций:

• температура;

• давление;

• электропроводимость;

• расход;

• общий органический углевод

Резервуар для хранения воды для инъекций — это обязательно сосуд, работающий под давлением. Он также должен быть рассчитан на давление 3 атм, чтобы систему можно было обработать паром при 130-134 °С. Могут использоваться как вертикальные, так и горизонтальные резервуары. В руководстве, изданном Международным обществом инже­неров фармацевтической промышленности, сказано, что «оптимизация системы подготовки воды является результатом следующего:

1-время, когда вода находится в условиях, благоприятствующих росту микроорганизмов, должно быть сведено к минимуму;

2-все изменения температуры должны быть сведены к минимуму;

3-во время обработки должен обеспечиваться контакт со всеми поверхностям».

 

Росту микроорганизмов способствуют:

• неподвижное состояние воды и зоны с низкой скоростью движения воды,

• значения температуры, которые способствует росту микроорганизмов,

• низкое качество исходной воды,

• попадание нестерильного воздуха в систему.

 

Есть некоторые правила, которые позволяют избежать этого. К таким правилам относятся:

- Высокая температура. Вода для инъекций хранится при постоянной циркуляции по замкнутому контуру при температуре + 85-90 °С.

- Непрерывный турбулентный поток. Исследования показали, что существует зависимость между скоростью течения воды и образованием биопленок. Нужно добиться турбулентного течения воды во всех частях системы распределения. Общим правилом является обеспечение скорости движения воды не ниже 1,5 м/с.

- Гладкие и чистые поверхности, на которых возможность осаждения веществ сведена к минимуму. Считается, что чем больше гладкость поверхности, тем меньше вероятность образования биопленок. Обычно требуется, чтобы среднее значение неровностей внутренней поверхности было не более 0,6 — 0,8 мкм и поверхность визуально не содержала раковин. Материалы, из которых изготавливаются любые части, имеющие контакт с водой, всегда должны иметь одинаковые свойства по всей системе. Для металлических частей это должна быть нержавеющая сталь (желательно