Информационный материалЦель исследования «случай-контроль» — установление наличия связи между клиническим исходом и предшествующим воздействием факторов риска. Цель схожа с таковой когортного исследования, однако в отношении временных и финансовых затрат исследование «случай-контроль» эффективнее и доступнее. Чаще всего данный дизайн используется для выявления причинно-следственных связей в случае редких заболеваний. Дело в том, что из-за необходимости большого размера базы данных, когортное исследование малоприменимо на практике. Причинно-следственные связи изучаются не во всей популяции, а в выборке из нее. Связь между фактором риска и заболеванием изучается путем сравнения больных и здоровых по отношению к тому, насколько часто в обеих группах регистрировалось воздействие «подозреваемого» фактора риска. Другими словами, в исследованиях «случай—контроль» вероятность существования причинно-следственной связи обосновывается не разной частотой заболеваемости, а различной распространенностью (встречаемостью) предполагаемого фактора риска в основной и контрольной группах. В основе исследования методом «случай-контроль» лежит следующее соображение: «Если поражение некоторым фактором является более распространенным среди случаев, чем среди контролей, то это воздействие может быть связано с заболеванием, и возможно является причиной». В исследовании случай—контроль поиск причинно-следственных связей идет в направлении от следствия к предполагаемой причине (рис. 1).
Рис.1 Направление поиска причинно-следственных связей в исследованиях случай-контроль
Исследование «случай—контроль» может быть только ретроспективным, так как проводится на основе архивных данных. Чаще всего источником информации в исследованиях «случай—контроль» выступают истории болезней, находящиеся в архивах медицинских учреждений, воспоминания пациентов или их родственников в рамках интервью или по результатам анкетирования. В настоящее время данный вид исследований всё чаще проводят для предварительного изучения причинно-следственных связей между предполагаемым фактором риска и конкретным заболеванием. В дальнейшем данная проблематика изучается в когортных исследованиях.
Рис.2 Схема исследования «случай-контроль».
Виды исследований «случай-контроль» (ИСК): 1. Исследование «случай-когорта» Исходная популяция данного типа ИСК - закрытая когорта, состав которой известен исследователю, например, когорта эпидемиологического исследования или когорта работников какой-либо отрасли промышленности (первичная база исследования). Контрольная группа в таком исследовании - случайная выборка из исходной когорты. Например, в исследовании влияния винилбензола на риск ишемической болезни сердца (ИБС) в группу случаев вошли больные ИБС рабочие двух каучуковых заводов, а в контрольную группу - случайная выборка из всех рабочих этих заводов. Преимущества такого дизайна - относительная простота выполнения и возможность сформировать контрольную группу из всего перечня, не дожидаясь выявления случаев.
Рис.3 Схема исследования «случай-когорта». Блоки D – выбранные из когорты случаи, прерывистые стрелки – потерянные для наблюдения случаи. 2. Гнездное ИСК Гнездное ИСК также проводится внутри закрытой когорты, однако контрольную группу набирают не из всей когорты (как в исследовании случай-когорта), а из совокупности риска (risk-set sampling, англ.), существующей на момент выявления каждого случая. Так, в исследовании суицида в связи с семейной историей психических расстройств рассматривались случаи суицида, зафиксированные среди уроженцев Дании. Случаи черпались из национального регистра причин смерти, т. е. исходной популяцией случаев были все уроженцы Дании; состав этой популяции в период исследования менялся (за счет смертности, эмиграции и проч.). Для каждого случая суицида существовала уникальная совокупность риска (когорта); контрольной группой каждого случая была случайная выборка из всех живых лиц того же пола и года рождения, проживавших в Дании на момент выявления случая. Отбору в контрольную группу конкретного случая не подлежали ранее умершие или эмигрировавшие лица. Заметим, что член контрольной группы одного случая теоретически может быть отобран в контрольную группу любого другого случая при условии, что он остается в совокупности риска. Таким образом, контрольная группа каждого случая является независимой (от других обследуемых) выборкой из исходной популяции. Если изучаемое заболевание выявлено у обследуемого, ранее зачисленного в контрольную группу одного из случаев, то такой обследуемый должен войти в группу случаев с соответствующим образом подобранной контрольной группой. Нас не должно удивлять, что один и тот же индивидуум является случаем и контролем. Ситуация аналогична когортному исследованию, где каждый индивидуум вносит вклад в суммарное время наблюдения до возникновения изучаемого исхода, смерти или выбывания. Вспомним также, что при расчете риска или инцидентности обследуемые с изучаемым исходом учитываются и в числителе, и в знаменателе.
Рис.4 Схема гнездного исследования «случай-когорта». Блоки D – отобранные случаи, прерывистые стрелки – потерянные для наблюдения случаи. Как видим, гнездное ИСК является разновидностью метода подбора контрольной группы к случаям. Подбор осуществляется по дате выявление случая, точнее, по переменной времени. На эту переменную, как и на любой другой признак подбора, необходимо делать поправку при анализе данных гнездного ИСК. Так, в рассмотренном примере при анализе данных поправку следует делать на дату суицида, год рождения и пол. Согласование случаев с контрольной группой по времени совершенно необходимо при непостоянной интенсивности экспозиции. Правомерен вопрос: зачем проводить ИСК в уже имеющейся когорте? Дело в том, что когорта, являющаяся исходной популяцией ИСК, формируется чаще всего для других целей. Сбор данных об экспозиции и других признаках для всех членов когорты связан с высокими затратами, поэтому более рационально проводить измерения на выборке. Кроме того, удобнее и дешевле изучать уже имеющиеся случаи заболевания, а не ждать возникновения новых, особенно если речь идет о редком исходе. 3. Плотностное ИСК Исходной популяцией ИСК может быть и открытая когорта. Контрольную группу набирают, пользуясь методом плотностного отбора (density sampling, англ.), то есть контроли выбирают из совокупности риска одновременно с появлением и случая. 4. Исследование только случаев Данный дизайн (case only study, англ.) используется в генетической эпидемиологии и имеет несколько вариантов. Исследование случаев без контрольной группы удобно для изучения взаимодействия генотипа и окружающей среды в этиологии заболеваний. Группы обследуемых формируются по двум признакам: по генотипической предрасположенности к изучаемому заболеванию и по внешней экспозиции. Заболеваемость сравнивается среди обследуемых во всех существующих комбинациях этих признаков. Высокий риск при экспозиции в сравнении с ее отсутствием свидетельствует о влиянии экспозиции на развитие заболевания, а высокий риск при определенной комбинации экспозиции и генетического признака - о взаимодействии этих факторов. Так, например, изучали взаимодействие генотипа трансформирующего фактора роста альфа (TGFa) и курения матери во время беременности в связи с риском возникновения расщепленного неба плода. Исследование «случай-родственник» используется для изучения связи заболеваемости с генотипом или отдельным аллелем. В нем сравнивают фактический генотип случаев с распределением, ожидаемым на основании генотипов родственников. 5. Перекрестное ИСК Перекрестное ИСК - аналог перекрестного эксперимента, в котором одна и та же группа обследуемых последовательно подвергается экспериментальной и контрольной терапии. В перекрестном ИСК наблюдаются только случаи. Функцию контрольной группы выполняет распределение экспозиции во времени до выявления у обследуемых изучаемого заболевания. Так рассматривалась гипотеза о том, что тяжелая физическая деятельность (экспозиция) может провоцировать острый нелетальный инфаркт миокарда (ИМ). Предполагалось, что риск инфаркта увеличен во время тяжелой физической деятельности и в течение одного часа после ее завершения (период экспозиции); все остальное время обследуемых считали не подверженными экспозиции. Больных, перенесших острый нелетальный ИМ, просили предоставить почасовой отчет об уровне физической активности в течение 26 ч, предшествовавших развитию ИМ. Случаи ИМ, совпавшие по времени с тяжелой физической деятельностью или возникшие в течение часа после ее завершения, классифицировали как случаи с экспозицией, в противном случае - случаи без экспозиции. Подобно перекрестному эксперименту, экспозиция чередовалась с отсутствием воздействия у одних и тех же обследуемых. Суммарное время, проведенное под экспозицией и без нее, использовали в качестве знаменателя при расчете шансов. Данный тип ИСК подходит для изучения транзиторных экспозиций (в особенности подходит для поведенческих факторов) и острых, внезапно возникающих состояний (исходов).
Принципы проведения исследования: 1. Формирование научного вопроса. 2. Выбор базы исследования. Исследование случай—контроль, как и когортное исследование, начинают с определения генеральной совокупности, т. е. той части популяции, в отношении которой будут проводить исследование. Здесь важно учитывать такие индивидуальные характеристики потенциальных участников, как пол, возраст, принадлежность к расе, место работы, вредные привычки и т.д. Немаловажна территория проживания изучаемой группы населения и время экспозиции негативных факторов. ü Первичная база исследования – база, которая была определена еще до того, как исследователь начал формирование выборки. Первичная база предпочтительнее, так как из этой базы будут отобраны и случаи, и контроли. ü Вторичная база исследования – база не определена и ее характеристики неизвестны до того, как начнется формирование выборки (исследователь сначала формирует выборку (находит случаи для исследования), а затем по ним определяет какая база исследования, то есть какая популяция и с какими характеристиками, могла бы быть источником этих случаев).
3. Идентификация случаев проводится согласно стандартному определению случая, зависит от исследователя и поставленного научного вопроса. В идеале должны быть выявлены все случаи в выборке. Выборка случаев должна быть независимой от наличия или отсутствия изучаемой экспозиции и должна быть репрезентативной для базы исследования. Любое исследование начинается с разработки протокола. Протокол – документ, который описывает цель, задачи и схему, методологию, статистические аспекты и организацию исследования. Отметим, что это самый важный документ исследования. Критерии включения определяют главные характеристики, которые должны быть представлены в интересующей исследователя конкретной группе случаев. Критерии исключения направлены на обеспечение безопасности исследования благодаря исключению тех людей и факторов, которые могут оказать влияние на результаты исследования, исказив их. Например, в исследовании Litzman et al., 1999, критериями включения были: 5 эпизодов ОРВИ за предшествующий поздний осенний, зимний и ранний весенний периоды (октябрь – март), хронические респираторные заболеваниями. Критериями исключения являлись: аллергические заболевания респираторного тракта, атопическая экзема, недостаточность иммуноглобулинов, наличие аутоантител, назначение препаратов с прямыми или опосредованными иммунологическими свойствами, включая стероиды, иммуносупрессивные или иммуномодулирующие средства, иммуноглобулины.
4. Подбор группы «контроль» осуществляется с соблюдением следующих правил: ü отобраны в той же базе, ü репрезентативны для базы исследования, ü отобраны независимо от факта воздействия на них экспозиции, ü должны иметь риск возникновения этого заболевания, но не иметь самого заболевания на момент включения в исследование, ü воздействие фактора риска должно измеряться с той же степенью точности, как и в группе случай. Если случаи и контроли достаточно легко доступны, выбор одинакового числа приведет к тому, что исследование будет наиболее эффективным. Однако очень часто количество случаев, которые могут быть изучены, ограничивается редкостью изучаемого заболевания. В этих случаях статистическая достоверность может быть увеличена, если мы возьмем больше чем один контроль на один случай. Однако обычно не имеет смысла набирать более четырех или пяти контролей на один случай.
Способы отбора контролей: · Случайная выборка (источник – регистрационные документы) может быть проведена для первичной базы исследования. Для нее характерны: ü низкий риск систематической ошибки, так как процесс отбора случаен; ü требует доступа к сведениям о населении для осуществления случайной выборки; ü высокая вероятность отказа от участия в исследовании со стороны контролей; ü вероятность различий в качестве информации об экспозиции между случаями и здоровыми контролями. · Неслучайная выборка (родственники, соседи, случайный набор номера телефона и др.) проводится для вторичной базы данных, когда исследуемое население не доступно для случайной выборки. Например, если случаи – пациенты с диагнозом заболевания, изучаемым в отдельной клинике, то они, скорее всего, не представляют всех случаев заболевания, встречающихся в группе населения, из которой может быть сделана случайная выборка, и поэтому необходим неслучайный отбор контролей. Другая причина использования данного метода – для уменьшения отказа контролей или улучшения сопоставимости информации об экспозиции между случаями и контролями. Контроли могут отбираться также из пациентов госпитализированных (больничные контроли) или умерших (умершие контроли) в течение периода наблюдения от других (помимо исследуемого) заболеваний. При отборе больничных контролей необходимо соблюдение следующего условия: ни данное заболевание, ни вероятность госпитализации не связаны с исследуемой экспозицией. Хотя такие схемы неслучайного отбора могут обеспечить большую сопоставимость случаев и контролей, последние не обязательно отражают распределение экспозиции во всей исследуемой группе населения, допуская таким образом вероятность систематической ошибки. Данный метод подбора контролей должен использоваться только при отсутствии возможности применить метод случайной выборки. · Индивидуальный подбор (для каждого случая подбирается один или более контролей): ü Проводится по потенциальным вмешивающимся факторам (например, пол, возраст и др.), что позволяет добиться снижения вероятности систематической ошибки. Однако может и увеличить риск систематической ошибки, если фактор, по которому проходил индивидуальный подбор, связан с экспозицией. ü Контроли должны находиться в одинаковых условиях с соответствующими случаями на всём протяжении исследования.
Существует и другой подход к подбору контролей: 1. Индивидуальный (каждый контроль или контроли отдельно подбираются к каждому случаю). Факторы подбора (потенциальные вмешивающиеся факторы, которые должны совпадать у контролей и случаев, например, возраст, пол и др.) должны быть одинаковы для всей выборки. Проблема применения данного способа заключается в трудности поиска подходящего контроля для минимизации влияния вмешивающихся факторов. 2. Частотный (группа контролей к группе случаев). Частота встречаемости «факторов подбора» в группах случаев должна соответствовать таковой в группах контролей (например, 20% случаев моложе 40 лет – 20% контролей также должны быть представлены людьми в этой же возрастной группе).
5. Сбор информации о воздействующем факторе (включая информацию о потенциальных вмешивающихся факторах и модификаторах эффекта) среди случаев и контролей. Сбор информации должен быть проведен идентичными методами для всех случаев и контролей. Оценка воздействия. Многие исследования «случай-контроль» оценивают воздействие на основании того, что вспоминает сам пациент, используя или самозаполняемый опросник, или интервью. Достоверность такой информации будет частично зависеть от предмета изучения. Люди достаточно хорошо помнят, где они жили в прошлом или какую работу они выполняли. С другой стороны, воспоминания о диетических привычках, вероятно, менее надежно. Иногда воздействие можно оценить на основании записей, полученных ранее. Например, в изучении взаимоотношений между синуситом и последующим развитием рассеянного склероза, истории болезней как случаев, так и контрольных пациентов были найдены в архивах врачей общей практики. При условии, что эти записи достаточно полны, этот метод будет обычно более точным, чем тот, который зависит от памяти. Иногда можно использовать биологические маркеры воздействия. В исследовании, проведенном в Африке для того, чтобы оценить эффективность иммунизации БЦЖ для профилактики туберкулеза, наличие вакцинации устанавливалось на основании наличия рубчика на плече. Биологические маркеры, однако, являются полезными только в том случае, если они не меняются при последующем развитии заболевания. Например, концентрация холестерина в плазме крови, измеренная после инфаркта миокарда, не может точно отражать уровень холестерина до момента развития инфаркта.
6. Завершающий этап исследования — статистический и логический анализ полученных данных и формулирование выводов. Величину, которую вычисляют для того, чтобы определить насколько распространенным было воздействие, называют шансы (odds) и вычисляют путем деления числа подвергшихся воздействию на число не подвергавшихся этому воздействию. Анализ начинается с того, что вычисляют шансы для каждого отдельного воздействия фактора риска в группе случаев и группе контролей отдельно. Шансы подвергнуться определенному воздействию среди случаев вычисляются следующим образом:
Заметим, что шансы вычисляются как отношения количества подвергавшихся воздействию к количеству не подвергавшихся воздействию, а не как отношение всех случаев к общему количеству людей, подвергшихся воздействию. Шансы в группе контролей вычисляются аналогичным способом.
Так же как и при сравнении рисков путем вычисления относительного риска, шансы сравнивают путем деления. Отношение шансов (odds ratio, OR), связанное с воздействием определенного фактора, вычисляют следующим образом:
Согласно определению, OR (отношение шансов) — отношение шансов события в одной группе к шансам события в другой группе, или отношение шансов того, что событие произойдет, к шансам того, что событие не произойдет. Отношение шансов используется для представления результатов мета-анализов и исследований случай—контроль. Если заболевание очень редкое, то отношение шансов примерно равно относительному риску. Значения OR от 0 до 1 соответствуют снижению риска, более 1 — его увеличению. OR равное 1 означает отсутствие эффекта. Следует отметить, что когда частота заболевания низкая отношение шансов – это оценка относительного риска, она указывает на увеличенный (или уменьшенный) риск, связанный с подверженностью изучаемому фактору.
|
