Перитонит, связаный с патологией толстой кишки, в которой всегда есть синергизм энтеробактерий и бактероидов.

В патогенезе перитонита основная роль принадлежит интоксикации. Микробный фактор при перитоните является пусковым механизмом, который приводит к развитию сложных, часто необратимых нарушений внутренней среды организма. Проникновение микроорганизмов, продуктов их жизнедеятельности через брюшину в лимфатические пути и кровеносное русло знаменует начало общего повреждения организма, то есть интоксикацию.

Основными патогенетическими звеньями эндотоксикоза при перитоните является:

- поступление в кровоток из инфицированной брюшной полости токсинов бактериального происхождения;

- „генерализация" эндогенной интоксикации в результате патологического влияния микробных токсинов, биологически активных веществ, появление в результате этих влияний токсичных продуктов нарушенного метаболизма и аутоантигенных токсичных веществ;

- дополнительное поступление в кровь токсичных продуктов из кишечника при развитии паралитической кишечной непроходимости;

- грубое нарушение обменных процессов;

- функциональное и морфологическое повреждение органов естественной детоксикации с развитием полиорганной недостаточности и токсичной энцефалопатии.

Развитие синдрома интоксикации приводит до формирования альтеративного воспаления во всех органах и тканях, ни одна система не остается незаинтересованной, хотя проявления альтерации в разных системах выражены неодинаково.

Если не происходит угнетения инфекции в очаге и купирования токсемии, альтерация переходит в необратимую форму: дистрофию, амилоидоз, атрофию тканей.

Закономерность этого процесса и тяжесть повреждения тканей при альтерации внутренних органов положена в основу классификации тяжести синдрома интоксикации.

При І степени интоксикации наблюдается отек интерстиция паренхиматозных органов без повреждения функционирующей ткани. В тканях возникает ряд обменных нарушений, обусловленных продукцией некоторых биологически активных веществ, - медиаторов воспаления. К ним, в первую очередь, относят биогенные амины, эйкозаноиди, фактор активации тромбоцитов, провоспалительные цитокины - интерлейкины 1,6,8, альфа-фактор некроза опухолей, а также целую группу не до конца изученных хемотаксических факторов.

Основными продуцентами провоспалительных медиаторов на начальном этапе выступают эндотелиальные клетки. В процессе активации эндотелиальных клеток важную роль отводят липополисахариду (ЛПС) клеточной стенки грамм (-) флоры, которая колонизирует кишечник человека. Считается, что ЛПС является ключевым агонистом синтеза прозапальних цитокинов при перитоните, запуская каскад патофизиологических реакций, которые отвечают за развитие полиорганных осложнений. Повреждение клеток и тканей воспалительными медиаторами приводит к нарушению их жизнедеятельности.

Практически все авторы единодушны в оценке ведущей роли нейтрофильных гранулоцитов как индукторов провоспалительных и катаболических процессов в брюшине. В частности, отмечается важная роль продуктов кислородного метаболизма и лизосомальных ферментов в инициирующих начальных воспалительных проявлениях в брюшине. Протеолитическая и антитрипсинная активность крови повышается более чем на 30%, и только на 8-12% наблюдается увеличение токсичности крови. Важную роль играют биогенные амины - гистамин, серотонин, основными источниками которых являются тучные клетки, базофильные и нейтрофильные лейкоциты, тромбоциты. Биогенные амины вызывают расширение сосудов микроциркуляторного русла, повышают проницаемость капилляров, отек, увеличивают секрецию слизи. Есть доказательства, что степень выраженности гистаминемии коррелирует с тяжестью перитонита.

Состояние больных удовлетворительное, средней тяжести, сознание сохранено, в некоторых случаях наблюдается эйфория или угнетение психики. Настоящее удостоверяет о более глубоких метаболических нарушениях в коре головного мозга в связи с прогрессом патологического процесса в первичном очаге. Артериальное давление, как правило, в пределах нормы, тахикардия отвечает температуре тела. Отмечается снижение минутного кровотока в пределах 10-15% нормы. Газообмен не изменен, поскольку шунты в легких открываются до 10%, вентиляция в пределах нормы или имеется гипервентиляция с компенсированным дыхательным алкалозом за счет учащается дыхание.

Преобладает гипоксическая по своей природе энтеральная недостаточность, которая проявляется парезом кишечника, нарушением резорбтивной и барьерной функции тонкой кишки, расстройством полостного и пристеночного пищеварения. Изменения в печени обусловлены отеком межклеточного пространства и отеком гепатоцита. Это определяется функциональными изменениями в виде повышения трансаминаз, билирубина, изменения осадочных проб. Диурез сохранен, отмечаются функциональные изменения мочеотделения при сохраненном аппарате паренхимы. Биохимические исследования крови не обнаруживают в этой стадии продуктов незавершенного метаболизма.

При II степени интоксикации наблюдается прогрессирование расстройств со стороны микроциркуляторного русла и ДВС-синдрома, который также является следствием гиперпродукции провоспалительных медиаторов в условиях разлитого воспалительного процесса в брюшине. Происходят глубокие токсичные поражения функционирующей ткани, внутренних органов как токсинами микроорганизмов, так и продуктами метаболизма. Нарастают изменения в нервной системе в виде дегенерации клеток нервных ганглиев разной степени. Снижается кровоток на 35-40% от нормы, значительно снижаются метаболические процессы с торможением коры головного мозга, в результате чего развивается состояние оглушения или сопор. Происходит ускоренный распад (катаболизм) белка и накопление в крови выше критического уровня разных аминокислот до 50% и полинуклеопротеидов до 42%.

Ухудшается функционирование сердечно-сосудистой системы, отмечается развитие токсичного кардита, который проявляется гипотонией, неустойчивой гемодинамикой, снижением минутного и ударного объемов сердца в пределах 25% нормы, общей скорости кровотока и коэффициента эффективности циркуляции. Развивается субкомпенсация сердечной деятельности. В этих условиях отмечается компенсаторное падение периферического сопротивления сосудистого русла, которое приводит к открытию артериоло-венулярных шунтов. В легких снижается периферический кровоток и микроциркуляция до 50% от нормы, развивается интерстициальный отек, нарушается газообмен, формируется декомпенсованный метаболический ацидоз.

Влияние экзогенных и эндогенных факторов, биологически активных веществ белковой природы, ацидоз, гипоксия, обезвоживание и потеря большого количества белка с экссудатом и пищеварительными соками оказывают чрезвычайно неблагоприятное влияние на течение метаболических процессов и функциональную деятельность печенки и почек. Нарушаются ферментативные механизмы детоксикации.

Кровоток в печени снижается до 45% нормы, отмечается поражение гепатоцита с нарушением процессов метаболизма. Наблюдаются расстройства гемодинамики в виде портального застоя со снижением артериализации и гипоксией печенки. За гипоксией идет нарушение белковообразующей функции органа: сначала резко снижается уровень белка, а затем нарушаются его синтез и ресинтез. Ухудшается дезаминирующая и мочеобразовательная функции печенки. В крови нарастает содержание аммония и гликоля, продуктов незавершенного метаболизма: ацетону, ацетальдегиду, метилизоцианида, этанолу, этанитрилу Снижается почечный кровоток, а, следовательно, и диурез, развивается ацидоз. Повышается удельный вес мочи, увеличивается количество цилиндров, азотистых шлаков в крови.

Прогрессирует парез кишечника, нарушается барьерная функция тонкой кишки. Результатом универсальной энтеральной недостаточности становится вторая „волна" патогенетических механизмов: глубокие нарушения белкового метаболизма и водно-электролитного баланса, которые захватывают не только интерстициальный, но и клеточный сектор, транслокация анаэробных микроорганизмов из нижних отделов кишечника, подмена полостного и пристеночного пищеварения его симбионтными формами (с участием микробных протеолитических ферментов), которые приводят к образованию токсичных полипептидов, а также к высвобождению липополисахаридного комплекса (ЛПС) и других бактериальных эндотоксинов.

Для этой стадии интоксикации характерным является развитие лимфаденита в результате того, что из брюшной полости микроорганизмы и токсины заносятся током лимфы по лимфатическим сосудам в лимфатические узлы первого порядка и вызывают в них воспалительный процесс.

При III степени интоксикации в результате прогресса воспалительного процесса во всех органах и тканях формируются глубокие органические изменения в виде атрофии или дистрофии с поражением функционирующей ткани.

Прогрессивно снижается кровоток в головном мозгу (больше 55% нормы), развивая дегенерацию клеток нервных ганглиев разной степени. Грубые метаболические нарушения с преобладанием катаболических тенденций сопровождаются комой, нарушением центральной регуляции дыхания и кровообращения. Желудочки сердца расширены, имеется отек клеток сердечной мышцы, отмечается формирование кардита. Системная гемодинамика неустойчивая, выражена гипотония со склонностью к коллапсу.Центральная гемодинамика снижена больше 25% нормы с признаками право- и левожелудочковой недостаточности.

Увеличивается выход во внесосудистое пространство воды и белка, которое нередко достигает критических величин, снижается осмотическое давление крови, в тканях блокируются ферментативные системы и накапливаются метаболити. Резко снижается кровоток и микроциркуляция в легких (более чем на 60%), шунты открываются на 40%. Развивается типичная клиника респираторного дистрес-синдрома взрослых.

Напряжение кислорода крови падает, прогрессивно нарастает ацидоз. Насыщения артериальной крови кислородом достигает 68% (в норме 92% и больше), а венозной - 39% (норма 63%). Увеличивается кислородное голодание тканей на фоне прогрессирующей анемии. ее развитие обусловлено внутрисосудистым разрушением эритроцитов (гемолизом), уменьшением выработки эритропоэтина почками, недостаточной выработкой эритроцитов в результате токсичного поражения кроветворных клеток костного мозга.

В печени отмечается развитие амилоидоза. Истощается запас гликогена, нарушаются ассимиляция (использование) органом моносахаридов и синтез гликогена. Повышается уровень гидрокортизона в крови, происходит усиленное выделение азота, фосфатов и кальция. При этом усиливается катаболизм белков, образования гликогена из аминокислот при одновременном торможении выработки инсулина. Возникшая вначале гипогликемия изменяется гипергликемией. Нарастает дегидратация, снижается концентрация натрия и хлора в крови с одновременным повышением его уровня во внутриклеточном секторе (эритроцитах).

В почках развивается амилоидоз или разные формы дистрофий с нарушением обменных процессов: развивается гепаторенальный синдром.

Значительно поражаются лимфоузлы с изменениями их структуры. Микроорганизмы проникают в грудной лимфатический проток и кровь. Лимфатическая система является основным связывающим звеном в транспорте микробов из брюшной полости в кровь. Токсины являются источником значительной патологической импульсации в вегетативных брижеечных ганглиях, приводя к развитию стойкой патологической реакции - острой недостаточности двигательной, секреторной и всасывающей функции тонкой кишки. Развиваются глубокие расстройства промежуточного обмена. Накапливаются промежуточные продукты метаболизма на фоне нарастающей токсичности крови. Глубокое угнетение имунносекреторной системы тонкой кишки в соединении с ее выраженной микробной контаминацией играют ключевую роль в значительном повышении проницаемости кишечного барьера для энтеральной микрофлоры и массивной бактериальной инвазии во внутренние среды организма и, в первую очередь, в портальное русло. Нарастание тонкокишечной интоксикации усиливает недостаточность барьерной функции печенки, которая сопровождается „прорывом" инфекционных агентов в системный кровоток и развитие эндотоксического шока.

Прогрессирующая сердечная и дыхательная недостаточность усиливают нарушение кровотока и метаболизма в головном мозгу, формируя необратимый процесс, и через нейро токсичный блок разорвать этот порочный круг не представляется возможным.

Таким образом, в случае развития синдрома интоксикации в патологический процесс втягиваются все органы и системы. При І степени формируется обратимая альтерация в паренхиматозных органах с сохранением основных функций. При II степени в них наступают дегенеративные изменения с поражением функционирующей ткани. При III степени интоксикации в этих органах происходят глубокие дистрофичные и атрофические процессы с тяжелыми функциональными нарушениями, что определяет, в конце концов, летальный конец.

Естественные механизмы, которые развиваются при перитоните, включают:

- реакцию ЦНС, симпатической и нейроендокринной систем, которые регулируют гемодинамические и метаболические сдвиги в организме в ответ на воспаление, травму, наличие нежизнеспособных тканей;

- естественные неспецифические иммунные реакции, такие как хемотаксис, опсонизация, фагоцитоз, активация комплемента, иммуноглобулины, продукция гистамина, серотонина, простагландинов и тому подобное;

- медиаторы воспаления, продуцируемые клетками (цитокины), открыты сравнительно недавно благодаря успехам молекулярной биологии и молекулярной генетики.

В продукции цитокинов принимают участие моноциты, макрофаги, нейтрофильные лейкоциты, лимфоциты, клетки эндотелия, фибробласты. Цитокины, продуцируемые лейкоцитами, называют интерлейкинами (IL), потому что, с одной стороны, они продуцируются лейкоцитами, из другой, лейкоциты являются клетками-мишенями для IL и цитокинов. В настоящее время известно более 20 цитокинов, из них 15 принадлежат к IL.

Цитокини являют собой сравнительно крупные молекулы белка с молекулярной массой от 10000 до 45000. По химической структуре они близки друг к другу, однако имеют разные функциональные свойства. Важнейшая роль в продукции цитокинов принадлежит активированным макрофагам, как таким, что свободно циркулируют в крови и перитонеальной жидкости, так и фиксированным (резидентным), которые содержатся в печени, селезенке, легких и других органах. В капиллярах печени, то есть в синусоидах, вместе с эндотелиальными клетками значительное место занимают купферовские клетки. Они исполняют роль резидентных макрофагов. Купферовские клетки составляют больше 70% всех макрофагов организма. им принадлежит главная роль в удалении микроорганизмов, эндотоксинов, продуктов распада белков, ксеногенных веществ.

Цитокиновая система включает 5 больших классов, объединенных по их доминирующиму действию на другие клетки:

- интерлейкины: провоспалительные (IL 1, 6, 8, 12) и антивоспалительные (IL4, 10, 11, 13, ILa и тому подобное);

- фактор некроза опухоли (ФНП);

- факторы роста и дифференцирования лимфоцитов;

- факторы, которые стимулируют рост колоний макрофагов и гранулоцитов;

- факторы, которые вызывают рост мезенхимальных клеток.

 

Большинство реакций при воспалении осуществляются через посредничество цитокинов.

IL-1,например, активирует Т- и В-лимфоциты, стимулирует образование белков ранней фазы воспаления, продукцию противовоспалительных медиаторов (IL-6, IL-8, ФНП), фактора агрегации тромбоцитов. Также он увеличивает прокоагулянтную активность эндотелия и адгезивность молекул, вызывает повышение температуры тела.

IL-2 стимулирует продукцию интерферона, увеличивает пролиферацию и цитотоксические свойства Т-лимфоцитов.

IL-6 активирует Т- и В-лимфоциты и лейкоциты, способствует увеличению лейкоцитоза, повышению температуры и синтезу белков ранней фазы воспаления.

ФНП стимулирует секрецию IL-1, IL-6, выведение простагландинов, усиливает активацию нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов. Активирует комплемент и коагуляцию, увеличивает молекулярную адгезию и проницаемость сосудов, содействует развитию гипоксии, повышает температуру тела.

Факторы, которые стимулируют рост колоний макрофагов и гранулоцитов, стимулируют рост нейтрофилов, макрофагов, эозинофилов, продукцию интерферона ФНП, IL-1, IL-6.

Приведенные сведения показывают, что провоспалительные цитокины действительно определяют практически все изменения, которые происходят в процессе развития воспаления.

Продукция цитокинов зависит от состояния организма. В организме их секреция чрезвычайно важна, предназначенная для обеспечения взаимодействия между клетками, которые их продуцируют, и другими медиаторами воспаления. Но она резко растет при воспалении в связи с активацией клеток, что их производят. Активация клеток, которые продуцируют цитокины, происходит под воздействием эндотоксинов, микроорганизмов, гипоксии и реперфузии тканей, значительной травмы, наличия нежизнеспособных тканей, шока, который неминуемо сопровождается гипоксией.

Фундаментальную роль в регуляции острого воспаления через посредничество активации каскада цитокинов, продукции других прозапальних медиаторов играют молекулы белка, известные под названием „ядерний фактор капа В". Этот фактор активирует продукцию цитокинов и других медиаторов воспаления, играет важную роль в развитии синдрома системного ответа на воспаление и синдрома полиорганной дисфункции. С терапевтической целью можно использовать средства для снижения активности этого фактора. Это может привести к снижению продукции медиаторов воспаления, уменьшения повреждения тканей, снижения опасности развития дисфункции органов.

Важную роль в защите организма от инфекции играют натуральные (естественные) клетки-киллеры. Они производятся костным мозгом и являют собой субпопуляцию больших гранулярных лимфоцитов, способных, в отличие от Т-киллеров, лизировать бактерии и клетики-мишени без предыдущей сенсибилизации. Эти клетки вместе с макрофагами выполняют наблюдательную и санитарную функцию.

Механизмы иммунной системы, что нормально функционируют, препятствуют бесконтрольному выделению цитокинов и других медиаторов воспаления, обеспечивают адекватную реакцию организма на воспаление. В крови в самом начале воспаления одновременно появляются про- и антивоспалительные IL. При таких условиях они в функциональном отношении создают равновесие, которое определяет благоприятный исход воспалительного процесса, отграничения очага воспаления (повреждения).

Избыточная активация клеток, которые продуцируют цитокины, может привести к избыточному выделению других медиаторов воспаления. В связи с этим реакция (ответ) организма на воспаление приобретает системный характер, возникает синдром системного ответа (реакции) на воспаление. Это сигнал об опасности развития осложнений, нарушения функции иммунной системы, которая контролирует продукцию цитокинов и степень тяжести реакции организма на воспаление.

Последующее бесконтрольное выделение цитокинов излишне активированными макрофагами и другими цитокинопродуцирующими клетками приводит к тяжелым последствиям. Цитокины вместе с другими медиаторами воспаления из фактора иммунной защиты организма превращаются в фактор агрессии. Синдром системного ответа (реакции) на воспаление в этих условиях будет прогрессировать непрерывно, состояние больного будет ухудшаться, а при отсутствии адекватной терапии может перерасти в сепсис, септический шок, полиорганную недостаточность.

Повышение продукции N0 под воздействием высокого содержания эндотоксинов и цитокинов усиливает аутодеструктивное, повреждающее действие последних, содействуя развитию тяжелой системной реакции организма на воспаление. Вместе с тем, N0 при определенных условиях может снижать продукцию цитокинов, оказывать противовоспалительное действие. Угнетение активности NO-синтетазы может снизить продукцию и концентрацию N0 в крови, уменьшить ее повреждающее действие, повысить тонус венозных сосудов, увеличить артериальное давление.

Важное значение в развитии воспаления имеют свободные радикалы кислорода и азота, продуцируемые активированными полиморфноядерными лейкоцитами вместе с цитокинами и другими медиаторами воспаления. Наиболее активным радикалом является окисел азота (N0). Он синтезируется не только лейкоцитами, но и эндотелием сосудов. Малые размеры этой частицы, отсутствие электрического заряда и липофильность позволяют ей легко проникать через мембраны, принимать участие в многих реакциях, изменять функциональные свойства некоторых белковых молекул. Оптимальный уровень N0 в крови необходим для поддержки нормального венозного тонуса и проницаемости сосудистой стенки, адекватной перфузии тканей и защиты клеток от повреждения. N0 защищает эндотелий сосудов (в частности печенки) от повреждающего действия эндотоксинов и ФНП, сдерживает избыточную активацию макрофагов, расслабляет мышечные клетки в стенках сосудов, принимает участие в регуляции сосудистого тонуса и проницаемости сосудистой стенки, релаксации сфинктеров, уничтожении бактерий.

Избыточная продукция N0 под воздействием цитокинов оказывает повреждающее действие на ткани, поскольку способствует снижению венозного тонуса и периферического сопротивления, развитию гипотензии, депонированию крови, развитию отека, септическому шока, возникновению полиорганной дисфункции, которая часто заканчивается необратимой полиорганной недостаточностью. В связи с этим действие N0 может быть как повреждающим, так и защитным относительно тканей фактором.

Роль эндотелия у развития воспаления и отечной реакции на него трудно переоценить. Эндотелий является центральным звеном в развитии, течении и результате воспаления, типе реакции организма в ответ на него. Клетки эндотелия не только продуцируют N0, эндотелий, фактор активации тромбоцитов, так же является звязывающим звеном между клетками паренхиматозных органов и тромбоцитами, которые циркулируют в кровеносном русле, макрофагами, нейтрофилами, цитокинами, их растворимыми рецепторами, N0 и другими медиаторами воспаления. Эндотелий микроциркуляторного русла тонко реагирует как на смены концентрации указанных медиаторов в крови, так и на их содержание вне сосудистого русла. Эндотелиальные клетки находятся в центре всех реакций, которые развиваются во время воспаления. Именно эта клетка после стимуляции цитокинами приобретает способность „направлять" лейкоциты к месту повреждения.

При нормальном иммунном гомеостазе благоприятное действие медиаторов воспаления преобладает над их повреждающим действием. Реакция жизненно важных систем организма на воспаление носит умеренный, адекватный характер, без признаков системной реакции, без дисфункции органов.

При массивной бактериальной агрессии, тяжелой травме (в частности хирургической), наличии участков некроза, нежизнеспособных тканей, при остром панкреатите происходит гиперактивация макрофагов, нейтрофилов и других клеток. В связи с этим резко растут продукция и содержание цитокинов в крови и клетках, что их продуцируют, нарушается баланс между про- и антивоспалительными цитокинами и другими медиаторами. В результате этого повреждается иммунна система: она перестает контролировать секрецию цитокинов и других медиаторов воспаления. Повреждающее действие медиаторов воспаления начинает превалировать над защитной. Дезорганизация функции иммунной системы, потеря контроля над продукцией цитокинов и других медиаторов воспаления приводят к тому, что про-й антивоспалительные цитокины и другие медиаторы воспаления (N0,02, простагландин Е2), вместо ограничения воспалительного процесса, начинают оказывать повреждающее, деструктивное действие на ткани не только в очаге инфекции, но и в других органах.

Цитокины, которые циркулируют в крови, непрерывно активируют макрофаги, лейкоциты и другие цитокинпродуцирующие клетки: возникает их неконтролированная продукция. В результате этого поверхность эндотелия приобретает повышенную тромбогенность и адгезивность, возникают микротромбозы, нарушается микроциркуляция, возникает массивная вазодилатация, переполнение венозного русла, резкое повышение проницаемости сосудистой стенки, гипоксия тканей. Развиваются отеки и гиповолемия, нарушается кровоснабжение жизненно важных органов, возникает их дисфункция, которая при определенных условиях может перерасти в необратимую полиорганную недостаточность, сепсис и септический шок.

Таким образом, патологический процесс может развиваться непрерывно: от синдрома системной реакции на воспаление к сепсису, полиорганной недостаточности и септическому шоку. Признание непрерывности патологического процесса позволяет в ранний срок распознавать опасность развития сепсиса и проводить необходимые лечебные меры к развитию осложнений.