Тарау. Қабынуға қарсы дәрілер

 

Қабыну үрдісі тін жасушаларының микрофлорамен, токсиндермен, химиялық немесе физикалық агенттермен зақымдалу салдарынан басталады, әрі қарай зақымдалған жасушалардан бөлінетін қабыну медиаторларының көмегімен ұсталады: серотонин, гистамин, брадикининмен жалғасады. Өлген жасушаның ақуызды ферменттері Т-лимфоциттерді белсендіреді, олар жалпы және жергілікті қызуды жоғарлататын, қабыну ошағына макрофагтар мен гранулоциттердің қозғалысын белсендіретін интерлейкиндерді өндіреді және «ақуыздың жедел фазасындағы» – фибриноген, С-реактивті ақуызды ж.т.б. синтезін күшейтеді. Бұның нәтижесінде эритроциттердің тұну жылдамдығының (ЭТЖ) артуы жүреді. Қабыну үрдісіне простагландиндерде үлкен әсер көрсетеді – ол орталық жүйке жүйесінде, ұйқы безінде, қуық түбі безінде бөлінеді. Жүйке ұшынның механикалық жаншылуы және тін ісіну аймағындағы ацидоз ауыруды шақырып, көптеген жағдайлар үшін тән болып келеді.

Қабынуға қарсы дәрілерді стероидты қабынуға қарсы немесе глюкокортикоидтар мен стероидты емес қабынуға қарсы (ССЕҚҚД) деп бөледі. Қазіргі кезде ең тиімді қабынуға қарсы, аллергияға қарсы және десенсибилизациялаушы дәрілерге бүйрек үсті безінің қыртысты қабатының гормондары жатады. Олар антиденелердің түзілуін тежейді, «антиген-антидене» реакцияларының қарқындылығын әлсіретеді, гистаминді тежеу және серотонин деңгейін төмендету арқылы қышынуды азайтады, холинэстеразаның өнімін белсендіреді және осы жолмен аллергиялық реакциялардың биохимиялық фазасындағы ацетилхолиннің ыдырауын үдетеді.

Дерматоздарды емдеуде тән және қажетті глюкокортикоидтардың ерекшеліктеріне – пролиферативті үрдісті басатын және тіндердегі қабынудың экссудативті фазасының белсенділігін төмендетеді. Бір мезгілде жасуша мембранасының сол сияқты тамырлар эндотелиясы және де паренхиматозды мүшелер негізінің тығыздалуы жүреді, протеолитикалық ферменттердің және гиалуронидазаның белсенділігі төмендейді. Иммуносупрессорлық әсер ету арқылы, кортикостероидты гормондар ретикулярлы және эозинофильді жасушалардың пролиферациясын тежеуге қабілетті, тез және баяу түрдегі аллергиялық үрдістерді басады, қан плазмасының гистаминопектитті индексін жоғарылатады және олардың антигенді қасиетін баяулатумен тіндік ақуыз құрылымын өзгертеді.

 

Бүйрек үсті безінің қыртысты қабатының стероидты гормондар тобына табиғи гормондар жатады – гидрокортизон мен кортизон және оның синтетикалық туындыларына – преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, триамцинолон ацетонид (кеналог) жатады.

Глюкокортикоидтардың;қабынуға қарсы белсенділігі әмбебапты болып келеді. Ол олардың ақуыз - липокортин синтезін белсендіру қабілетімен байланысты, ол мембраналық фосфолипидтерден арахидон қышқылының шығуын шеттету жолымен, олардың фосфолипаза А₂ гидролизин басады. Ол эйкозаноидтардың синтезін азайтады: қабынуда басты рөл ойнайтын простациклинді, тромбоксанды, лейкотриендерді төмендетеді (10.1 суретті қара).

 

Сурет 10.1. Арахидон қышқылының каскады

5 – HPETE – 5-гидропероксиэйкозатетраен қышқылы; ПГЕ₂, ПП_2, ПГF_2α – простагландиндер; ТхА₂ – тромбоксан А_2; ЛТА_4, ЛТВ_4, ЛТС_4, ЛТD_4. ЛТЕ₄ – лейкотриендер; АТФ – антитромбозды фактор (простациклин).

 

Глюкокортикоидтардың қабынуға қарсы дәрілер ретінде қолдану көрсеткіштеріне патоиммунды қабыну жатады. Олар дәнекер тінінің жүйелік ауруларындағы жедел фазаларында кеңінен қолданылады, артрит, саркоидоз, альвеолит, терінің инфекциялық емес қабыну ауруларында. Глюкокортикостероидтардың ағзаның көптеген қызметіне әсер етуін ескеріп және бірқатар аурулардың ағымы (бронх демікпесі және басқалары) олардың осы препараттарды үздіксіз қабынуға қарсы зат ретінде қолданылуын (доғарудың қауіпті көріністері) қысқартуға бағытталған және белгілі сақтықпен тағайындалады. Басқа қырынан қарасақ, глюкокортикостероидтар ең тиімді қабынуға қарсы ықпалға ие, сондықтан оларды қолданудың тікелей көрсеткіштеріне қабыну үрдістерінің орналасуы, ағза мен жүйенің және науқастың еңбекке қабілеттілігінің немесе өмірге қауіптілігі жатады.

Глюкокортикоидтардың жанама әсерлері олардың тәуліктік мөлшеріне, қолдану ұзақтығына, енгізу әдісіне (жергілікті, жүйелі ем), сонымен қатар препараттың өзіндік қасиетіне (минералокортикоидты белсенділігінің айқындылығына, майлар алмасуына әсері ж.т.б.) тәуелді. Оларды жергілікті қолданғанда инфекциялық агенттерге жергілікті тұрақтылығының төмендеуінен, жергілікті инфекциялық асқынулардың дамуы мүмкін. Глюкокортикоидтарды жүйелік қолданған кезде Кушинга синдромының, стероидты дибеттің, стероидты асқазан жарасының, стероидты васкулиттің, остеопороздың дамуы, гипертрихоздың, натрий мен судың ұсталуы, калийдің жоғалтуы, артериалды гипертензияның, миокардиодистрофияның, инфекциялық асқынулардың (бірінші кезекте туберкулез), психоздың дамуы, бір қатар ауруларда доғару синдромының (емді доғарғаннан кейін аурудың бірден асқынуы), бүйрек үсті безі қызметінің жетіспеушілігінің (глюкокортикостероидтарды ұзақ уақыт қолданғаннан кейін) дамуы мүмкін.

Глюкокортикоидтарды жүйелік қолдануда кері көрсеткіштеріне жататындар: туберкулез және басқа да инфекциялық аурулар, қант диабеті, остеопороз (сонымен қатар, климактериялық кезеңнен кейін), асқазан мен он екіелі ішектің ойық жаралары, артериалды гипертензия, тромбозға бейімділік, психиканың бұзылуы, жүктілік. Оларды жергілікті қолдану кезінде (тері, тыныс алу жолдары, буындар) негізгі кері көрсеткішіне – дененің сол аймағында инфекциялық үрдістің болуы жатады.

 

СЕҚҚД - әртүрлі химиялық құрылымға ие, қабынуға қарсы қасиетінен басқа сонымен қатар, анальгетикалық және қызуды басатын белсенділігі бар. СЕҚҚД тобын салицил қышқылының туындылары (ацетилсалицил қышқылы, мезалазин), кейде индол (индометацин, сулендак), пиразолон (фенилбутазон, клофезон), фенилсірке қышқылы (диклофенак), пропион қышқылы (ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен), оксикам (мелоксикам, пироксикам, тиноксикам) туындылары мен басқа да химиялық топтар (бензитамин, набуметан, нифлум қышқылы) құрайды.

СЕҚҚД-ің әсер ету механизмінің басты элементіне – арахидон қышқылының метаболизміне қатысатын негізгі фермент - циклооксигеназа (ЦОГ) белсенділігінің тежеуімен байланысты болатын, простогландин синтезінің басылуы жатады.

Арахидон қышқылы фосфолипаза А₂ қатысуымен мембраналық фосфолипазадан түзеледі (бұл ағзаның физиологиялық үрдістеріне қатысатын қабыну медиаторының, сол сияқты бір қатар ББЗ көзі – қанды сұйылтатын простациклин, тромбоксан А₂ қанның ұюын жоғарылататын, гастропротективті простагландиндер және т.б.).

Арахидон қышқылының метаболизмі екі жолмен жүреді:

• ЦОГ қатысуымен жүретін (простагландиндердің, простациклиннің, тромбоксан А₂) циклооксигеназды;

• липооксигеназды (лейкотриендердің түзілуіне = интерлейкиндер липооксигеназаның қатысуы кезінде).

Простагландиндер қабынудың басты медиаторы деп саналады, себебі олар ноцицепторларды қабыну медиаторларына сенсибилизирлейді (гистаминге және брадикининге), сонымен қатар гистаминге және серотонинге тамыр қабырғаларының сезімталдығын жоғарылатады, сезімталдық шегін азайтады, ол жергілікті тамырлардың кеңеюіне әкеледі (терінің қызаруы, тамыр өткізгіштігінің жоғарлауы → ісіну). Сонымен қатар, простагландиндер микроорганизмдер мен олардың токсиндерінің әсерінен синтезделінетін екіншілік пирогенді заттардың әсеріне жылуды реттеу гипоталамиялық орталықтардың сезімталдығын жоғарылатады (мысалы, интерлейкин 1).

ЦОГ−1 мен ЦОГ−2 бар:

ЦОГ−1 − көптеген жасушаларда үнемі болатын (тек эритроциттерде ғана жоқ) құрылымды фермент. Жасушалардың қалыпты белсенділік қызметін қамтамасыз етуіне қатысатын простагландин өнімін реттейді (гатропротекция, тромбоциттердің агрегациясы, бүйрек қан айналымының жағдайы, жатыр тонусы, сперматогенез ж.т.б.).

ЦОГ-2- қабынудың алдында простагландин синтезіне қатысады.

Көптеген СЕҚҚД тең дәрежеде ЦОГ-1 мен ЦОГ-2-ні баяулатады, ол біріншіден – қабыну үрдісін тежесе, ал екіншіден қорғаныстық простагландин өнімдерін төмендетіп, шырышты тосқауылды бұзады, оның негізі асқазанда гастропатияның туындататын репаративтік үрдістерге жатады. Демек СЕҚҚД негізгі әсер ету механизмі де жанама әсерлері де жатады, нақты айтқанда оларды қабынуға қарсы дәрілер ретінде қолданылу мақсатында қалаусыз болып келеді.

Қабынуға қарсы ықпалы. СЕҚҚД белгілі мөлшерде экссудация фазасын тежейді. Ең күшті препараттар − индометацин, диклофенак, фенилбутазон сол сияқты – пролиферация фазасына да әсер етеді (коллаген синтезін азайтады және тіндердің склероздануы осыған байланысты), бірақ экссудативті фазаға әлсіз әсерін тигізеді. СЕҚҚД альтерация фазасына мүлдем әсер етпейді. Қабынуға қарсы әсері бойынша фосфолипаза А₂ ферментін баяулату арқылы фосфолипидтердің метаболизмін тежейтін және простагландиндер мен сол сияқты, қабынудың маңызды медиаторы болып келетін лейкотриендердің түзілуін бұзатын барлық СЕҚҚД белсенділігі глюкокортикоидтардан төмен (10.2 сурет).

 

Сурет 10.2. Стероидты емес қабынуға қарсы дәрілердің әсер ету механизмі

 

Анальгетикалық ықпалы. Көп дәрежеде бұлшықеттерде, буындарда, сіңірлерде, жүйке бағандарында, сонымен қатар бас және тіс орналасқан қарқындылығы әлсіз және орташа ауыру кездерінде қолданылады. Көп жағдайларда өте күшті висцеральді ауырсынуларда СЕҚҚД әсері төмендеу және көрсететін анальгетикалық күші морфин тобының препараттарына қарағанда (наркотикалық анальгетиктерге) әлсіз. Сонымен қатар, бір қатар бақыланған зерттеулердің көрсеткіштері бойынша диклофенак, кеторолак, кетопрофен, метамизол препараттарының анальгетикалық белсенділігі шаншулар және операциядан кейінгі ауырсынулар кезінде анағұрлым жоғары екендігі көрсетілген. СЕҚҚД несеп жолдарындағы тас ауруларынан болатын бүйрек шаншуларында тиімділігі, көбінесе бүйректе ПГ−Е₂ өнімінің тежелуімен, бүйрек қан айналымының төмендеуімен және несептің түзілуімен байланысты.

Бұл бүйрек табақшаларында және несеп ағардың бітелген жерінен жоғары орналасқан жерде қысымды азайтады және ұзақ ауырсынуды басатын ықпалды қамтамасыз етеді. Наркотикалық анальгетиктерге қарағанда СЕҚҚД-дің артықшылығы олар тыныс алу орталығын тежемейді, дәріге тәуелділік және эйфория тудырмайды, оған қоса ұстама кезінде спазмогендік әсер көрсетеді.

Қызуды басатын әсері. СЕҚҚД тек қызба кездерінде ғана әсер етеді. Қызуды басатын механизмі бас миындағы простагландинсинтетаза белсенділігін тежеумен байланысты, нәтижесінде гипоталамустағы жылуды реттеу орталығындағы Е₁ (пирогенді фактор) простагландиннің әсерін басады (10.1 суретті қара).

Қалыпты дене қызуына әсер етпейді, ол гипертермиялық заттардан (хлорпромазин) айырмашылығына жатады.

Антиагрегаттық ықпалы. Тромбоциттердегі ЦОГ-1 баяулату нәтижесінде ондағы эндогендік проагрегантты тромбоксан синтезін тежейді. Аса күшті және антиагрециалық белсенділікке аспирин ие, ол тромбоциттің өмір сүру уақытына қарай (7 күн) агрегациясын қайтымсыз тежеуі мүмкін. Ал өзге СЕҚҚД антиагрегациялық әсері әлсіз және қайтымды. Талдамды ЦОГ-2 баяулатқыштар тромбоциттердің агрегациясына әсер етпейді. СЕҚҚД негізінен ревматологияда қолданылады.

Кез келген СЕҚҚД бір реттік қолданылуы тек анальгетикалық ықпал береді. Препараттардың қабынуға қарсы әсері үнемі қабылдағаннан кейін 7−10 күннен барып байқалады. Қабынуға қарсы ықпалын бақылауды клиникалық (ісінудің төмендеуімен, ауырудың басылуымен) және зертханалық мәліметтермен жүзеге асырады. 10 күн барысында ықпалы болмаған жағдайда препаратты басқа СЕҚҚД топтарына ауыстырады. Жергілікті қабыну үрдістерінде (миозит, бурсит, энтезит, айқындылығы шамалы моноартритте) емді жергілікті әсер ететін дәрілік түрлерден бастайды (май, гель) және тек ықпалы болмаған кезде ғана жүйелік әсер ететін емге көшеді (пероральды,, балауыз, парентеральды). Жедел артритпен ауыратын науқастарға (мысалы, подаграда) − препараттарды парентеральды енгізу көрсетілген. Клиникалық айқын созылмалы артрит кездерінде тиімді және көтере алатын препаратты эмпириялық талдаумен жүзеге асыру арқылы СЕҚҚД жүйелік емін тағайындайды. Барлық СЕҚҚД салыстырмалы түрде қабынуға қарсы ықпалға ие, шамамен аспирин ықпалына тең. СЕҚҚД топтық айырмашылық әсерімен байланысты емес, тек жанама әсерлерімен ерекшелінеді. Барлық СЕҚҚД ұшін жалпы жанама әсерлеріне, СЕҚҚД туғызатын − асқазанның антральды бөлігін зақымдайтын гастропатиялық (шырышты қабаттың эритемасы, қанталауы, эрозиясы, ойық жаралары) әсері жатады; асқазаннан қан кетулері мүмкін. Басқа да асқазан ішектердегі жанама әсерлер көріністеріне іштің өтуі және іштің қатуы суреттелген. Бүйрек циклооксигеназа тежелуінің клиникалық көрінісі сұйықтың ұсталуымен (кейде артериалды гипертензиямен және жүрек жеткіліксіздігімен), жедел немесе үдемелі жүретін бүйрек жеткіліксіздігі, гиперкалиемиямен байқалады. Тромбоциттердің агрегациясын азайтумен, СЕҚҚД қан кетулерге әкелуі мүмкін, сонымен қатар асқазан ішек жолдарынан және СЕҚҚД − гастропатия барысын ауырлатады. СЕҚҚД басқа да жанама әсерлеріне тері (қышыну, бөртпелер), ОЖЖ жағынан − бастың ауыруы (жиі индометацинді қолданғанда), бастың айналуы, құлақтың шулауы, көру бұзылыстары, кейде психикалық бұзылыстар (елестер, естің шатасуы, депрессия), сонымен қатар препаратқа жоғары сезімталдыққа байланысты жанама әсерлері (бронх тарылуы, есекжем, Квинке ісінуі) болуы мүмкін. СЕҚҚД кері көрсеткіштеріне: 1 жасқа дейінгі балалар (жеке препараттарға −12 жасқа дейін); «аспиринді» демікпе; асқазан мен он екі елі ішектің ойық жаралары; бүйрек немесе бауыр жеткіліксіздігі, ісінулер; жоғары қан кетулер, алдағы операцияларда, анамнезенде СЕҚҚД жеке көтере алмау (демікпе ұстамалары, ринит, есекжем), жүктіліктің соңғы үш айында, емшекпен емізу кезінде (10.1 кесте).

Қабынуға қарсы дәрілер ретінде қабыну үрдісіне әсер ете алатын қабілеті бар басқа механизмді, «базисті» ревматизмге қарсы препараттарды алтын тұздарын ж.т.б. қолдану мүмкін.

Қабынуға қарсы дәрілерді келесі топтарға бөлуге болады:

1. Глюкокортикоидтар − табиғи гормондар (гидрокортизон), синтетикалық (преднизалон, преднизон, метилпреднизолон), фтордан тұратын (дексаметазон, триамцинолон, бетаметазон). Ингаляциялық қолданылатын глюкокортикоид препараттары (беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон) және жергілікті қолдануға арналған (клобетазол, мометазон, флуоцинолон, ацетонид, флуокортолон, флуметазон, флутиказон).

2. СЕҚҚД − химиялық құрылымы бойынша және белсенділігі қарай келесі топтарға бөлінеді:

а) қышқылдар: салицил туындылары (ацетилсалицил қышқылы), пиразолидиндер (фенилбутозон), индолсірке қышқылы (индометацин, сулиндак, этодолак), фенилсірке қышқылы (диклофенак, дифлунизал), оксикамдар (пироксикам, теноксикам, лорноксикам, мелоксикам), пропион қышқылы (ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен, тиапрофен қышқылы).

б) Қышқылды еместер: алканон туындылары (набуметон), сульфонамид (нимесулид, целококсиб, рофекоксиб).

3) Әртүрлі топтағы қабынуға қарсы заттар: алтын препараты (ауротиомалат натрия, ауронофин), жиынтық түзейтін қосылыстар (пеницилламин), безгекке қарсы заттар (хлорохин, гидроксихлоридин).

 

Кесте 10.1. Стероидты емес қабынуға қарсы дәрілердің жалпы сипаттамасы

 

Әсер ету механизмі	Арахидон қышқылының метаболизміне қатысатын, негізгі фермент − циклооксигеназа (ЦОГ) белсенділігін тежеуге байланысты простагландиндердің синтезін тежейді.
Қолданылуы	- невралгия, миалгия, артралгия; - ревматизмді және инфекциялық-қабыну қызбасы; - коллагеноздар (ревматизм, ревматоидты артрит, склеродермия, жүйелік қызыл жегі, түйінді периартериит ж.т.б.); - тромб түзілуінің алдын алу шаралары.
Кері көрсеткіштері	- асқазан мен он екі елі ішектің ойық жаралары; - қан кетулер; - психоздар; - бронх демікпесі; - жүктілік (әсіресе бірінші үш айында!); - лактация кезінде; - лейкопения; - қан аурулары; - бүйректің ауыр зақымданулары; - жеке көтере алмау; - аспирин 12-жасқа дейінгі балаларға (15-жасқа дейінгі балаларға гипертермиямен вирусты аурулар тұсында).
Жанама әсерлері	- ульцерогенді ықпалы (ойық жараларды туғызатын) – АІЖ шырышты қабатында цитопротекторлы ПГ санын азайтатын препараттар. ПГ физиологиялық рөлі – муциннің түзілуін белсендіреді (кілегей), тұз қышқылының, гатриннің, секретиннің секрециясын төмендетеді. ПГ өнімінің тежелуі кезінде, АІЖ қорғаныш факторының синтезін азайтады және тұз қышқылының, пепсиногеннің синтезін күшейтеді, тұз қышқылының жоғары секрециясы кезінде қорғалмаған шырышты қабатта ойық жаралардың туындауына әкеледі; - геморрагиялар (тромбоциттердің агрегациясын төмендетеді); - церебральды бұзылыстар (құлақтың шулауы, естудің әлсіреуі, мазасыздану, тырысулар, тыныстың бұзылуы, елестер). Индометацинді қолдану кезінде бауырда серотонинге ұқсас метаболиттер түзеуі мүмкін. Ол бастың айналуына, ұйқының бұзылуына, елестерге әкеледі; - бронх тарылуы (аспиринді демікпе) арахидон қышқылының липооксигеназды жолымен метаболизмге ұшырау басымдылығы нәтижесінде бронхты тарылту әсер көрсететін лейкотриеннің түзілуі жоғарылайды; - ЦОГ-2 талдамды баяулатқыштар жедел бүйрек жетіспеушілігін туғызуы мүмкін, асқазан ойық жараларының жазылуын тоқтатады, қайтымды бедеулік; - гематотоксикалық (пирозолон туындысы) – лейкопения, агранулоцитоз; - бүйрек түтікшелерінде ЦОГ тежеу нәтижелерінде ісінулер (препаратты қабылдағаннан кейін 4-5 күннен соң). Ең қауіптісі бутадион, индометацин; - бауырдың зақымдалуы (гепатиттер) – парацетамол. Ересектерде гепатитке әкеледі, ал балаларда оны туғызбайды, себебі оларда метаболизмі басқа жолмен жүреді; - тератогенді ықпалы – ацетилсалицил қышқылы жүктіліктің бірінші үш айында ұрықтың жоғары ерінінің ажырауына әкеледі. СЕҚҚД жүктіліктің соңғы аптасында қабылдағанда, миометрияның жиырылу белсенділігі мен тонусына жауап беретін F2 простагландин синтезін тежеу салдарынан, туу қызметінің әлсіреуіне әкелуі мүмкін, сонымен қатар ұрықтың артериалды өзегінің уақытынан бұрын жабылуына және кіші қан айналым тамырларының гиперплазиясын шақырады; - ретинопатия, кератопатия − индометациннің торлы қабатта және қасаң қабықта жиналу нәтижесінде; - ибупрофенді ұзақ қабылдаған кезде көру жүйкесінің невриті; - бүйрек қызметінің бұзылысы − тамырларды кеңейтетін простагландин синтезінің баяулау әсерімен байланысты болуы мүмкін, сонымен олардың нефротоксикалық әсері (тікелей немесе иммунды).
	• Бүйрек асқынуларының даму тәуекелдерінің факторлары: ○ жүрек жеткіліксіздігі; ○ артериалды гипертензия; ○ созылмалы бүйрек жетіспеушілігі; ○ дене салмағының артық болуы;   − метгемаглобинемия және эритроциттердің гемолизі − парацетамолды бір жасқа дейінгі балаларға қолданғанда немесе генетикалық бейімділігі бар адамдарда; − аллергиялық реакциялар − ○ Лайлла синдромы (эпидермистің тотальды некрозы), ○ Рейе синдромы (жедел дамитын бауырдың, бүйректің, мидың майлы дистрофиясыменбіріккен энцефалопатиясы. Жиі кішкентай балаларда кездеседі (6 жаста). Бұл синдромның дамуы вирусты инфекциялар (тұмау, шешекте) кезінде аспиринді қолданумен байланысты болады.