V. Влияние опухоли на организмОпухоль оказывает на организм местное и общее действия. К местным нарушениям относятся сдавление и изъязвление окружающих тканей, нарушения органного кровообращения вследствие сдавления сосудов, кровотечение из ткани сосуда, присоединение воспалительного процесса. Местные нарушения могут усиливать общее действие опухоли на организм (нарушение пищеварения при опухолях ЖКТ усиливает кахексию). Общее действие опухоли проявляется паранеопласитическими синдромами и раковой кахексией. Паранеопластические синдромы – совокупность клинических проявлений опухолевой болезни, патогенетически связанные с действием опухоли на ткани, органы и системы и исчезающие при ее удалении. Большинство авторов под паранеопластическими синдромами понимают те синдромы, которые связаны не с нарушением функции пораженного опухолью органа или ткани, а с эктопической секреторной функцией опухолевой клетки, т.е. способностью опухолевой клетки секретировать биологически-активные вещества, несвойственные нормальным клеткам данной ткани. Все секретируемые опухолью соединения можно разделить на 3 группы: 1. Гормоны и гормоноподобные вещества (паратгормон, АКТГ, АДГ, ТТГ, ГТГ, СТГ, инсулин гастрин, простагландины и т.д.), которые вызывают тяжелые соответствующие нарушения обмена веществ в организме и угнетают иммунную систему. Одним из проявлений действия гормоноподобных веществ яаляется гиперкальциемия, которая встречается у 10% онкологических больных. Показано, что, например, при плоскоклеточном раке бронха у больных возрастает содержание белка РТНRР. Белок РТНRР, связанный с паратгормоном и напоминающий гормон по строению аминотерминала, выполняет несколько функций совместно с паратгормоном и действует через его рецепторы. Однако в отличие от гормона этот белок продуцируется в незначительных количествах многими нормальными клетками: кератиноцитами эпидермиса, миоцитами, остеоцитами, клетками яичников. Его роль в здоровом организме неясна, однако при различных злокачественных опухолях продукция указанного белка возрастает и обусловливает гиперкальциемию. Наряду с этим белком, в развитии гиперкальциемии участвуют и такие факторы, как ИЛ-1, ТФРα, ФНОα и дигидрокси-витамин D. 2. Соединения с нейротропным эффектом (серотонин, гистамин, 5-окситриптофан, КА, кинины, холинэситераза, субстанция Р, эндорфины, энкефалины и др.), которые оказывают влияние на различные звенья нервной системы и обусловливают психическую и неврологическую симптоматику и нарушения других органов и систем. 3. Иммунологически активные продукты (блокирующие антитела, лимфокины, опухолевые антигены), которые с одной стороны способствуют ускользанию опухолевой клетки от иммунологического надзора, а с другой стороны могут угнетать иммунную систему. Раковая кахексия – синдром истощения и общей слабости организма, обусловленный: 1) атипизмом обмена веществ. Опухолевая ткань – ловушка субстратов, используемых для роста (глюкоза, аминокислоты, холестерин, фосфолипиды). 2) токсическим влиянием опухоли на обмен веществ, структуру и функцию внеопухолевых органов и тканей. 3) повышением уровня глюкокортикоидов стрессорного и эктопического происхождения, что приводит к усилению распада белков и жиров в тканях. 4) ФНОα (кахексин) – Системное действие ФНОα связано с тем, что все клетки организма обладают рецепторами к этому фактору, при высокой концентрации которого развиваются различные эффекты: шоковое состояние, падение кровяного давления, расстройства липидного и углеводного обмена, метаболический ацидоз, анарексия, кахексия, активация нейтрофилов, вплоть до гибели организма.
VI. Механизмы антибластомной резистентности Развитие опухоли возможно только в условиях снижения анитбластомной резистентности организма – т.е. устойчивости организма к возникновению и развитию опухолей. Механизмы антибластомной резистентности можно разделить на 3 группы 1. Антиканцерогенные механизмы – предупреждающие или элиминирующие действие канцерогенных факторов. К ним относятся анитоксидантные системы, детоксицирующая функция печени, связывание химических канцерогенов, обладающих свойствами гаптенов антителами, ингибиция онковирусов интерфероном и антителами, уничтожение комплекса «вирус + клетка» Т-лимфоцитами-киллерами. 2. Антитрансформационные механизмы – препятствуют трансформации нормальной клетки, в которой произошла активация онкогенов в опухолевую: это достигается с помощью систем репарации ДНК и супрессии онкогенов с помощью антионкогенов. 3. Антицеллюлярные механизмы – направлены на ингибирование и уничтожение опухолевых клеток, опухоли в целом и их метастазов. Выделяют иммунные и не иммунные антицеллюлярные механизмы. Особенно важное значение в антибластомной защите имеет иммунная защита организма неспецифического и специфического характера: -естественные антитела, элиминирующие опухолевые клетки с помощью мембран-атакующего комплекса системы коплемента (С5 – С9), -макрофаги, осуществляющие антителозависимый и антителонезависимый фагоцитоз, ФНОα, интерфероны и др. цитокины, -NK-клетки – естественные киллеры, -специфические антитела и цитотоксические Т-лимфоциты, способные распознавать опухолевые антигены. К неиммунным антицеллюлярным механизмам относят: -феномен контактного торможения, который заключается в торможении пролиферации клетки окружающими себе подобными клетками; -феномен аллогенного торможения, которое проявляется подавлением активности и элиминацией клеток данного вида клетками других видов, куда первые эмигрировали; -канцеролитическая активность сыворотки, которая проявляется лизисом опухолевых клеток в нормальной сыворотке под действием α-липопротеинов; -лаброцитарный эффект, связанный со способностью тучных клеток продуцировать гепарин, препятствующий образованию защитной фибринной пленки на опухолевых клетках. При опухолевой болезни угнетаются абсолютно все механизмы антибластомной резистентности. Современная патогенетическая терапия опухолей должна включать, помимо методов, направленных на подавление роста опухоли (цитостатики, лучевая терапия, гормональная терапия), методы повышения антибластомной резистентности, в первую очередь иммунологической. Это использование специфических противоопухолевых антисывороток, интерферонов, интерлейкинов.
VII. Иммунотерапия и генная терапия опухолей. Даже если иммунный надзор существует, для больного раком этот защитный механизм в нужное время не сработал. Предпосылками для иммунотерапии и генной терапии являются либо замещение подавленных компонентов иммунной системы, либо стимуляция эндогенных ответов. 1. Адаптивная клеточная терапия. Поскольку инкубация лимфоцитов периферической крови с ИЛ-2 приводит к образованию лимфокинактивированных клеток с мощной противоопухолевой активностью in vitro, то такие клетки используют для восприимчивой иммунотерапии. Вначале лимфоциты крови, выделенные от онкологического больного, культивируют с ИЛ-2 in vitro. Затем культуру активированных киллерных клеток, производимую преимущественно из разросшихся (тоже in vitro) NK-клеток крови, снова реинфузируют другой порцией ИЛ-2. Применение этого метода имеет ограниченный успех при лечении злокачественных новообразований с метастазами. Основываясь на допущении, что из всех лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, опухолеспецифичные Т-клетки с цитотоксическим действием являются наиболее подготовленными к борьбе с опухолевой паренхимой, некоторые исследователи используют для иммунотерапии выращенные в культуре и активированные лимфоциты, инфильтрирующие опухоль. Последние выделяют из опухолевых масс, удаленных хирургическим путем, затем культивируют с ИЛ-2 и снова реинфузируют ими больного. Для повышения противоопухолевого воздействия в лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, вносят (производят трансфекцию) ген ФНОα, мощного противоопухолевого цитокина. 2. Лечение цитокинами. Поскольку эти вещества способны активировать специфические и неспецифические (воспалительные) защитные силы организма, несколько цитокинов по отдельности или в комбинации с другими видами лечения пытаются использовать в противоопухолевой терапии. О применении ИЛ-2 уже говорилось. Но кроме него, используют также интерфероны α, у, ФНОα, и гемопоэтические факторы роста, α -интерферон активирует NK-клетки, повышает экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости на озлокачествленных клетках и дает прямой цитостатический эффект. Наиболее впечатляющие результаты по применению α-интерферона достигнуты в лечении светлоклеточной лейкемии. Помимо провоспалительного действия, цитокины способны также усиливать процессы иммунного распознавания опухолевых клеток. В эксперименте удается воспроизвести мощный противоопухолевый ответ при инсерции генов цитокинов в геном малигнизированных клеток с низкой иммуногенностью. Такой же подход пытаются применить и при лечении опухолей человека. 3. Лечение антителами. Несмотря на то, что антитела к опухолесвязанным антигенам сами по себе неэффективны, интерес к ним не снижается из-за возможности использования их в качестве агентов, доставляющих к малигнизированным мишеням цитотоксические продукты. В частности, имеется опыт применения моноклональных антител против определенных типов В-клеточной лимфомы. Эти антитела конъюгируют с рицином (мощным цитотоксином), в результате чего образуется иммунотоксин, который и вводят больным.
Выводы: 1. При повреждении генетического контроля размножения и созревания клеток, их рост приобретает патологический характер – в форме опухоли, которая приводит к тяжелым нарушениям обмена веществ, структуры и функции других клеток, органов и систем, к изменениям гомеостаза, нарушениям жизнедеятельности всего организма и формированию опухолевой болезни с той или иной локализацией. 2. Причиной опухолей могут быть разнообразные факторы физической, химической и биологической природы, обладающие мутагенной активностью, т.е. способные вызывать такие изменения генетического аппарата соматической клетки, которые трансформируют фенотип и передаются по наследству от материнской к дочерним клеткам при их размножении. 3. Выделяют несколько механизмов опухолевой трансформации, такие как: инсерционная активация, амплификация, транслокация, точечная мутация, гипометилирование и др. Полная опухолевая трансформация клетки является следствием нескольких генетических событий — активации онкогена(ов) и инактивации гена(ов), осуществляющих супрессорные функции. 4. Биологические особенности опухолевого роста проявляются атипизмом обмена веществ, атипизмом структуры опухолевой клетки и ткани, функциональным атипизмом, атипизмом регуляции опухолевых клеток, атипизмом размножения и развития 5. Опухоль оказывает на организм местное и общее действия. К местным нарушениям относятся сдавление и изъявление окружающих тканей, нарушения органного кровообращения вследствие сдавления сосудов, кровотечение из ткани сосуда, присоединение воспалительного процесса. Общее действие опухоли проявляется паранеопласитическими синдромами и раковой кахексией. 6. Развитие опухоли возможно только в условиях снижения анитбластомной резистентности организма – т.е. устойчивости организма к возникновению и развитию опухолей. 7. Принципами иммунотерапии и генной терапии опухолей являются либо замещение подавленных компонентов иммунной системы, либо стимуляция эндогенных ответов.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ ДЛЯ СТУДЕНТОВ. Вопросы: 1. Что такое медленно трансформирующие и быстро трансформирующие вирусы? 2. Какие вы знаете механизмы опухолевой трансформации? 3. В чем заключается атипизм обмена веществ в опухолевой клетке? 4. В чем заключается общее действие опухолей на организм? 5. Перечислите механизмы антибластомной резистентности. 6. Почему современными принципами терапии опухолей является иммунотерапия и генная терапия? Задания: (укажите правильный ответ) 1. Какие свойства обнаруживают онкобелки? а) факторов роста; б) рецепторов факторов роста; в) мембранных G-белков; г) кейлонов-ингибиторов деления клетки. Укажите правильную комбинацию ответов: а, б, в * а, в б, г г а, б, в, г 2. Состояния повышенного онкологического риска: а) острые воспалительные процессы; б) хронические воспалительные процессы; в) вегетарианство; г) облучение организма. Укажите правильную комбинацию ответов: а, б, в а, в б, г, * г а, б, в, г 3. Черты, характеризующие опухолевую прогрессию: а) нарастающая анаплазия клеток; б) усиление процессов конечной дифференцировки клеток; в) увеличение вероятности метастазирования; г) усиление антигенной стимуляции организма опухолевыми клетками. Укажите правильную комбинацию ответов: а, б, в а, в * б, г г а, б, в, г 4. Высокая вероятность возникновения опухолей каких органов существует у курящих табак? а) легких; б) желудка; в) гортани; г) молочной железы. Укажите правильную комбинацию ответов: а, б, в * а, в б, г г а, б, в, г 5. К механизмам антибластомной резистентности следует отнести: а) наличие в геноме человека антионкогенов; б) снижение цитотоксичности лимфоцитов; в) наличие системы репарации ДНК; г) наличие в геноме человека проонкогенов. Укажите правильную комбинацию ответов: а, б, в а, в * б, г г а, б, в, г 6. Какие стадии опухолевого роста выделяют при химическом канцерогенезе? а) инициация; б) анаплазия; в) промоция; г) метастазирование. Укажите правильную комбинацию ответов: а, б, в а, в * б, г г а, б, в, г
Литература: 1. Руководство по общей патологии человека: Учебное пособие / под ред. Н.К.Хитрова, Д.С.Саркисова, М.А.Пальцева. – М.: медицина, 1999. – 728 с. 2. Патофизиология. Курс лекций; Учебное пособие / П.Ф.Литвицкий, Н.И.Лосев, В.А.Войнов и др.; Под ред. П.Ф.Литвицкого. – М., 1995. – 752 с. 3. Терещенко И.П., Кашулина А.П. «Патофизиологические аспекты злокачественного роста». – М.: Медицина, 1983. – 260 с. 4. Черенков В.Г. Клиническая онкология: Руководство для студентов и врачей. – М.: ВУНМУ МЗ РФ, 1999. – 384 с. 5. Ачеенко А.И. Онкогены и канцерогенез. – М.: Медицина, 1986. – 256с. 6. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Патологическая анатомия. Учебник. В 2 т. Т.1. 7. М.В. Благосклонский «Факторы роста и клеточные механизмы поведения доброкачественных и злокачественных опухолей и нормальных тканей». «Успехи современной биологии». – 1991. – Т111, в2, - с.260-275. 8. Генетика, - т.91 №10 1744-1753. 9. Генетика. - 1997 №10 1444-1446 (теломераза). 10. Изв.Рос.АН.Сер.биологи. – 1992 №4 с.643-645, 641-643. 11. Цитология. – 1993 №5 с.17-23. 12. Вопросы онкологии. – 1997 т.43 №1 с.95-101.
Лекция подготовлена: старшим преподавателем кафедры Негодяевой Н.Л.
Таблица1. Основные отличия доброкачественных и злокачественных опухолей
Таблица 2. наиболее частые опухоли человека
|
чаще у взрослых
чаще у детей
