Клиническая эпидемиология как наука и идеология доказательной медицины.

 

Считается, что клиническая эпидемиология (КЕ) возникла в начале 80-х годов прошлого века. Она стала основой будущей доказательной медицины. Именно Кохраниевское сотрудничество, названное благодаря уже упомянутому Сосhrаnе А.L., талантливому эпидемиологу и статисту из Великобритании, положило начало клинической эпидемиологии. Арчи Кохран в 1972 году заметил, что «общество находятся в незнании относительно истинной эффективности врачебных вмешательств». Ученый немало предложил вообще для развития доказательной медицины, а не только клинической эпидемиологии как основы ДМ. Идет речь, например, о специальных информационных центрах, которые позже стали называться Кохранивскими, об определенных правилах игры в клинической эпидемиологии. Начало 90-х годов ознаменовалось собранием сторонников доказательной медицины на форумы, и за это тоже благодарность упомянутому ученому, наконец, А. Кохран предложил технологию подготовки систематизированных (систематических) научных обзоров и правила пользования ими. Еще раз напомним, хотя термин «Evidense-Based Medicine» был предложен учеными Университета Мик-Мастера (Канада) во главе с Давидом Сакетом с соавторами, основы клинической эпидемиологии для потребностей доказательной медицины заложил Арчи Кохран.

Если относительно ДМ мы преднамеренно избегали ошибочного ее определения (мол, это новая медицинская наука), то, рассматривая термин «клиническая эпидемиология» (КЕ), акцентируем внимание читателя, что именно КЕ является наукой и важной категорией современного медицинского наукознания. Как было уже сказано, без КЕ не существует ДМ. Клиническая эпидемиология –это методическая и методологическая основа ДМ, даже (как часто можно услышать) - ее идеология.

КЕ сегодня изучается в высшей медицинской школе цивилизованных стран мира, она входит к программе учебы будущих врачей РФ. Кстати, есть попытки и в Украине учить студентов ВМЗО III и IV уровней аккредитации этому научному предмету, а также на кафедрах усовершенствования врачебных кадров - управленцев отрасли (Национальный медицинский университет им. О.О. Богомольця), хотя пока еще это только попытки и не более (В.Ф. Москаленко, А.Р. Уваренко, Б.О. Ледощук, 2004).

КЕ сегодня понимается однозначно, о чем свидетельствуют научные информационные документы и отдельные зарубежные научные издания. Однако определение этого термина, как и термина «ДМ», многовариантное. В пользу того, что КЕ допустимо квалифицировать медицинской наукой, есть несколько аргументов. Во-первых, КЕ имеет свой методический аппарат исследований; во-вторых, КЕ носит творческий характер; в-третьих, существует тесная кластерная связь с другими медицинскими дисциплинами. К этому еще следует прибавить, что цель клинической эпидемиологии как науки - это разработка и использование таких методов клинического наблюдения (медицинских технологий), которые дают возможность делать реальные выводы, максимально избегая систематических и случайных ошибок.

Очень коротко скажем о том, стоит ли обоснованно говорить о научных исследованиях по проблемам разработки новых методов и методологических подходов в научных медицинских исследованиях. Да. Однозначно: разработка новых методов исследований является научной работой - именно так считается в мировом медицинском наукознании.

Однако становится досадно, когда иногда встречаешь случаи в диссертации по методической тематике, где автор нашел, якобы, новую методику исследований и претендует на получение ученой степени. Такой исследователь не понимает, что он нашел только «ключ» для получения новых научных данных, а без них никто в мире никому не присуждал ученой степени. Только данные, полученные как результат научного исследования и обязательно проработанные абстрактно-логическим мышлением, квалифицируются как научные. Иного не дано - и это стоит учитывать всем потенциальным научным работникам и поисковикам научных титулов.

По нашему определению, хотя и не новым в спектре таких дефиниций, клиническая эпидемиология - это новая медицинская наука, которая позволяет осуществлять прогнозирование конкретной патологии конкретного пациента на основе изучения клинического протекания патологии в аналогичных случаях при строгом соблюдении научных методов такого клинического эксперимента.

Кажется, в таком определении КЕ речь идет о самом главном, хотя мы стремимся убедить читателя, что должна идти речь и о применении новейших технологий управления системой (подсистемами) здравоохранения. Скажем открыто, что это нам до конца не удалось. По-видимому, нужные еще дополнительные научные наблюдения.

Клиническая эпидемиология как идеология доказательной медицины, по высказыванию А.И. Трещинского с соавторами (2003), является основой формирования клинических или других экспериментальных исследований, которые не только определяют технологии лечения, диагностики, профилактики, но и современные технологии управления системой или подсистемами здравоохранения.]

Сегодня ведущие управленцы здравоохранения Российской Федерации считают (а это было сказано и прежним Министром здравоохранения Ю.Л. Шевченком), что по-настоящему были получены результаты в перестройке здравоохранения - в 2002 г., то есть тогда, когда ДМ получила систему подготовки методических и нормативных регламентов в медицине, о чем будет изложено детальнее потом. А здесь только подчеркнем, что сегодня реализация инновационной политики в здравоохранении не воспринимается за серьезное дело, если этот процесс происходит за пределами доказательной медицины. В плане решение - это чрезвычайно важная проблема и, в первую очередь, для нашей страны (раздел III).

В границах клинической эпидемиологии разработана система особенных типов исследований - клинических опытов (КД). Работы, проведенные по правилам КД, оцениваются только, учитывая прямые показатели, такие как заболеваемость, смертность, инвалидизация, качество жизни, осложнения и тому подобное. Оценка, например, так называемых «суррогатных» или непрямых критериев этих показателей (анализ крови, данные исследований других биосред организма, клинических симптомов и тому подобное) считается некорректной, поскольку такие показатели не всегда коррелируют (что является существенным) с конечными результатами лечения и профилактики.

Больной, задействованный в опыте, «оценивается» на конечном этапе лечения с применением определений клинических результатов, то есть применяются биостатические методы. При этом определяются и анализируются и такие факторы, как достоверность, обобщение, атрибутный риск, шанс и отношение шансов, «размер» эффекта и тому подобное, что позволяет быстро оценить полученный результат и его достоверность (Флеминг Т Р,, Где Мету Д.Л., 1997). Разговор о результативности КД не будем продолжать, ведь клиническую эпидемиологию в таком случае следует изложить в полном объеме, что не было предусмотрено автором и этой его работой толкования, пропедевтики. На наш взгляд, проблема «ДМ - клиническая эпидемиология» ожидает отдельного научного издания.

Продолжая разговор о клинической эпидемиологии как современной отрасли медицинской науки, скажем о ее основных положениях. А они, по мнению А.Д. Трещинского и соавторов (2003), следующие: а) в абсолютном количестве случаев лечения больного, как и диагноз болезни отдельно взятого больного, - неоднозначные, прогноз упомянутых процессов не может быть однозначно определен, а только через определенную вероятность; б) упомянутые вероятности наилучше и более логически могут быть определены на основе предыдущего опыта, то есть специального изучения ситуации у аналогичных больных, причем изучение ситуации в нескольких группах больных; в) понятно, что упомянутые исследования осуществляются в разных условиях исследователями разной подготовки (то есть с неодинаковым уровнем знаний), которые могут иметь разные мысли относительно всего этого процесса; одно слово, не исключаются и ошибочные выводы, ведь не является исключениями так называемые систематические ошибки; г) известно, а это естественно, что любые исследования не застрахованные от влияния случайности; д) во избежание неправильных выводов, врач должен ориентироваться на такие исследования, точнее, на такие их результаты, которые получены на основе строгих научных принципов с использованием методов минимизации систематических и учет случайных ошибок.

Вот здесь стоит отметить именно последнее, хотя без претензий на полное изложение статистических канонов. Речь идет о валидности научных поисков, об искривлении результатов таких поисков через влияние систематических и случайных ошибок.

В классической методической литературе (а мы это позаимствовали именно там) утверждается, что любое исследование имеет риск формирования ошибочных выводов из-за использования несовершенных методик исследований, непрофессионального подхода к анализу результатов, не учета возможных недостатков самого содержания исследования и тому подобное. Считается, что существует три основных источника исправления валидности исследования: систематическая ошибка отбора (селекции) предметов изучения; информационная систематическая ошибка и конфаундинг, то есть влияние третьих переменных величин, когда на эффект, что исследуется, налагается действие другого фактора. Например, изучая влияние курения на сердечно-сосудистую систему, следует учитывать и возраст человека, и «стаж» курения и тому подобное.

Вернемся к ошибкам, а именно к случайной ошибке (англ. -rondum еггог) и систематической ошибке (bias еггог), то есть смещение оценки.

Случайная ошибка является следствием вариабельности исследуемого измеряемого параметра или показателя эффективности и имеет случайный характер. Эта ошибка зависит от размера выборки. Понятно, что с увеличением выборки ошибка будет уменьшаться, при этом средняя измерительного параметра будет приближаться к истинному значению. Случайная ошибка средней величины подлежит измерению.

Систематическая ошибка - это отклонение полученных результатов от истинных величин измерительного параметра (эффекта) в определенном стойком направлении. Средняя величина всегда будет отличаться от истинной, какое бы количество наблюдений мы не брали. Систематическая ошибка может привести к недооценке реальности, к появлению недооценки реального эффекта, к выявлению несуществующих взаимосвязей или взаимофункций. Фактически в воображении исследователя может возникнуть противоположное истинному или наоборот. Как правило, несовершенный метод исследования может приводить к систематическим ошибкам.

Специалисты считают, что свести систематические ошибки к минимальному уровню возможно, но получить истинные результаты - по причинам систематических ошибок почти не удается. Вот почему на этапе планирования исследования нужно сделать все, чтобы уменьшить влияние систематических ошибок на оценку результатов научного поиска, то есть на получение порочных данных исследований. Еще раз подчеркнем, что, по канонам статистики, увеличение числа наблюдений не устраняет влияние систематических ошибок. Это значит, что не всегда следует пытаться взять больше всего для исследований определенных объектов, предметов, лиц и тому подобное. Однако соблюдение существующего правила отбора объектов наблюдений может минимизировать систематические ошибки.

Систематические ошибки разных видов различают за генезом: ошибки селекции (отбора), информационные, когда допускаются неточные измерения, классификации объектов, неточные диагнозы (например, пациент с ошибочным диагнозом ишемическая болезнь сердца квалифицируется как больной, а не здоровый), ошибка отзыва, когда в группах наблюдений процент отзыва разный. Важно еще напомнить, что есть систематическая ошибка Берксона, то есть вариант ошибки отбора, когда, например, исследуются группы больных, часть из которых является стационарной и амбулаторной. Для устранения такой ошибки анализируются в сравнительном плане первая и вторая группы.

Одно слово, влияние систематических ошибок в исследованиях является центральным вопросом эксперимента или натурного научного поиска. Здесь мы приводим некоторые данные относительно этой проблемы, опять же не с той целью, чтобы научить исследователя, как лучше строить постановку эксперимента, а с тем, чтобы повысить осведомленность научного работника в общих вопросах, а именно: как достигаются требования клинической эпидемиологии в организации клинических исследований с конечным этапом получения фактов из арсенала доказательной медицины. То есть речь идет больше о методологическом, чем методическом аспекте проблемы. Если процесс не будет происходить по правилам клинической эпидемиологии, то разговоры о доказательных фактах останутся просто разговорами...

Руководствуясь «золотым правилом исследований», принимать решение нужно только (и только!) на основе достоверных исследований, в которых к минимуму сведенные систематические ошибки и полностью учтенные случайные.

В последние годы ученые, которые обращались к клинической эпидемиологии и воспринимали ее как науку, предложили определенные виды постановки клинических исследований, которые при соблюдении рекомендуемой технологии выдавали достоверные факты для формирования таких технологий. Их анализ позволил сформировать ранжированный по значению и эффективности порядок таких клинических исследований.

На первом месте стоят рандомизированные исследования. И не просто рандомизированные, а с двойным слепым контролем, то есть технология исследования является контролируемой. Что это значит? Проводятся исследования, фиксируется в принятых для этого протоколах весь ход технологии опыта, контроль осуществляет мониторинг, возможно, этический комитет (в последнее время этому придается большое значение), официальная инстанция (главный по данной проблеме институт, проблемная комиссия, отдел науки Министерства здравоохранения, управление наукой отраслевой академии наук, фармакологический комитет и тому подобное). Контроль может быть слабее предложенного, однако он должен быть обязательно. Что значит двойной «слепой» метод? Это значит, что ни пациент или волонтер, ни врач или исследователь не должны к моменту анализа результатов опыта быть осведомленные с тем, кто из задействованных в клиническом исследовании, в какой роли и каким образом проходит за клиническим экспериментом, какое лечение (определенный вид или форму) и средство профилактики болезни получал?

Известно, что опыты проводят над отдельными объектами. Набор отдельных объектов, которые отличаются один от другого и в то же время похожие по некоторым признакам, принято называть совокупностью, а общее множество объектов составляет генеральную совокупность. Понятно, что генеральную совокупность исследовать практически невозможно, потому исследователи уже сотни лет исследуют выборочную совокупность, то есть часть генеральной.

Здесь самое главное: как сделать так, чтобы выборочная совокупность могла представлять, то есть представлять, генеральную совокупность, в другом случае сомнению подвергается оценка вероятности показателей исследования.

Какие пути выхода из этого положения? Очень простые, как по правилам статистики, и нелегкие - на практике. Существует одно правило: выборочную совокупность наилучше формировать по принципу случайного отбора, то есть случайным образом по одному объекту. Но это не просто сделать, потому в статистике есть и другие рекомендации для достижения цели. Наилучшая из них - это рандомизация исследований, отсюда название совокупности - рандомизированная совокупность, а название исследований на таких выборках - рандомизированные исследования.

Таким образом, рандомизация предусматривает случайное деление пациентов на отдельные группы сравнения, которые были бы эквивалентными за возрастом, статью, за результатами полученной дополнительной терапии с другими группами случайного принципа формирования.

Рандомизация как метод отбора пациентов для формирования сравнительных групп исследований настолько важная в методическом и методологическом аспекте, что заслуживает более детального освещения в контексте содержания упомянутого рандомизированного опыта. Группа исследователей во главе с Д.Г. Альтманом (2001), детально рассматривая эту проблему справедливо замечает, что хорошо спланированный и правильно проведенный рандомизированный контролируемый опыт позволяет получить самую достоверную информацию об идеальной эффективности медицинских вмешательств, хотя, как «почти все творческие действия человека - не лишенный недостатков». Субъективный фактор, который всегда присутствует при проведении исследований, порождает возможность возникновения систематической ошибки, а это может стать причиной принятия неправильных решений на всех уровнях медицинского вмешательства - от лечения больного к формированию национальной политики здравоохранения (Д.Г. Альтмант с соавт., 2001). Упомянутые исследователи однозначно утверждают, что дефект оценки результатов рандомизированных исследований имеет место из-за дефектов составления отчетов об упомянутых научных поисках (между прочим, специалисты по подготовке систематических обзоров по результатам рандомизированных исследований очень часто об этом вспоминают, в частности, о отсутствие данных относительно размеров выборки для исследований, об отсутствии сплошного анализа всех без исключения результатов опыта для каждого отдельного пациента). Одно слово, возникают сомнения относительно применения рандомизации, а это уже существенно отражается на оценке результатов, доверию к ним.

Рандомизация применяется в научной экспериментальной практике свыше полувека, и этого времени было достаточно для оценки данного, методического и методологического подхода в исследованиях.

Суммарно подчеркнем, что рандомизация имеет три основных преимущества: а) сводится к минимуму возникновения систематической ошибки; б) облегчается маскировка вмешательств от исследователей, больных и лиц, которые осуществляют контроль; есть возможность замаскировать применение плацебо и тому подобное; в) становится возможным статистически показать степень правдивости того, что разница в частоте клинических следствий между группами носит случайный характер.

В целом рандомизация лишает исследователя, с позиции здравого смысла, формирования сравнительных групп исследований, а это и является квинтэссенцией деления групп, что дает реальные результаты исследований, а не ожидаемые. Последние в классическом научном исследовании всегда воспринимаются как ненаучные - хотя, может, это и не так.

Описанное высшее исследование, как рандомизированное, получило название у исследователей «золотой стандарт», и такая технология исследования является единственной, что отвечает требованиям доказательной медицины. Всегда стоит данные предыдущих научных поисков исполнителям данного конкретного рандомизованого исследования изучать в совершенстве по рекомендуемой технологии рандомизированных исследований (экспериментов), ведь такие ответственные и невероятно затратные научные поиски должны выполняться «lege artis» и не иначе. Именно в этом наблюдается позиция здравого смысла.

Рандомизированные исследования в Украине не проводятся, разве что исключением можно считать исследование незначительного количества отечественных новых препаратов или пестицидов, но большинство исследований посвящено лекарственным средствам, которые применяются за рубежом. Должны внедрить практику заимствования результатов проведения таких зарубежных исследований в нашей стране. (Здесь автор позволит себе сделать небольшую ремарку, если уже речь идет о таких клинических экспериментах).

Стоит ли повторять рандомизированные исследования лекарственных препаратов или других веществ, которые могут потенциально иметь агрессивные свойства относительно человека, если они перед применением в стране-разработчике прошли клиническое исследование по «золотому стандарту»? Думается, что в цивилизованном мире такие разработки для собственного применения фармпрепаратов или пестицидов в соответствии с требованиями клинической эпидемиологии исследованы по-настоящему, разработчики дают гарантию, и, если нет потребности (при других условиях применения веществ) проводить клинические исследования, то и осуществлять их, на наш взгляд, не стоит. Это сказано, исходя из позиции добросовестного и честного научно-информационного поиска научной информации, надлежащего выполнения требований клинической эпидемиологии и доказательной медицины.

Не будем при этом принимать во внимание, что настоящее медицины - это ее коммерциализация, сверхвысокие прибыли от реализации лекарственных препаратов и других биоактивных веществ, а также пестицидов, дефекты правового поля их приобретения и применения, другие факторы, что присущие рыночным отношениям, - иногда принуждает исследователей забывать о сказанное выше добросовестное и честное отношение к клиническим исследованиям в спектре клинической эпидемиологии и доказательной медицины. Странно, но факт.

Автор не отождествляет сказанное выше и политику определения отечественных лекарственных средств, которую обеспечивает Национальный Фармацевтический Комитет и где действует международный стандарт оценки таких средств, по крайней мере с соблюдением требований клинической эпидемиологии (В.І. Мальцев с соавт., 1996).

Не стоит забывать, что определение доказательной медицины предусматривает, прежде всего, добросовестное, честное, точное, обдуманное использование результатов наиболее доказательных из существующих результатов клинических исследований для выбора методов лечения больных.

Мы говорим об этом не из позиции осуждения отечественной практики закупки зарубежных лекарственных средств (кстати, мы не считаем себя хорошо проинформированными в этом плане), а больше с позиции понимания проблемы доказательности в медицине и путей определения такой хвосте. Если не доверять систематическим обзорам и обзорам с мета-анализом, какие мы можем получить из Европейских кохранивских центров, то нужно ли в таком случае удивляться отдельным отечественным ученым, которые доказательную медицину именуют какой-то химерой? Кажется, в этом стоит разобраться более детально.

Следующими в ранжированном перечне видов научных исследований по получению достоверных результатов считаются нерандомизированные опыты с одновременным контролем. Речь идет о контролированных исследованиях без рандомизации. В этом случае группы исследований в сравнительном плане могут быть (и так, как правило, и бывает) не составленными (не сравнивающими), что заранее снижает значащейся получаемых результатов таких научных поисков. Это касается, прежде всего, возрастного, полового и других параметров групп, наличия разных заболеваний и тому подобное. Отсутствие рандомизации повышает риск нежелательных систематических и случайных ошибок.

Третьим вариантом исследований эффективности лечения по своему значению является нерандомизированное исследование с историческим контролем. Считается, что за исторический контроль принимаются анамнестические данные самих пациентов, которые принимают участие в опыте, или анамнестические данные других пациентов. Кажется безошибочным, что именно в этом случае практически невозможно избавиться субъективизму при подборе пациентов в сравнительные группы.

Четвертым вариантом исследований эффективности лечения стало исследование типа «случай – контроль». Здесь, при планировании исследования, каждому пациенту в опыте избирают контроль с сопоставленными некоторыми характеристиками (возраст, пол, вес и тому подобное). В этом случае не стоит результаты таких исследований считать за факт доказательности.

Имеют место еще некоторые варианты постановки исследований, которые допускаются, но они дают такие результаты, которые для формирования медицинских технологий с требованиями доказательной медицины не пригодные. Речь идет о «перекрестных опытах», когда одному и тому же пациенту назначают сначала одно лечение, а затем - другое, затем делают выводы; о «описании частных случаев наблюдений из личной практики», что тоже не выдерживает критики. Возможные варианты научных наблюдений сказанным не исчерпываются.

Следует заметить, что никто и нигде не отрицает проведения исследований за пределами рандомизированных. Если есть определенный план, цель, средства, условия и желания - то пожалуйста... Более того, результаты таких исследований могут побуждать исследователя или научный коллектив к научному поиску с целью получения научно-ценных результатов, при этом поставить потом рандомизированные исследования. В отечественной практике их часто называют «поисковые НИИ», которые при определенных результатах становятся основой нового проекта исследований. Наше личное отношение к таким научным поискам вполне серьезное, тем более, когда через дефицит ассигнований на медицинскую науку всегда опасно планировать исследование с риском для решения задания или достижения определенной цели. Мы имеем значительный опыт оценки поисковых проектов НИИ, рассматривая их в профильной проблемной комиссии МОЗ и АМН Украины.

Реальной альтернативы рандомизированным исследованием, с точки зрения современного науковедения, нет, и это правда, если речь идет о формировании новейших, самых безопасных, самых эффективных и экономически самых выгодных технологий лечения, диагностики, профилактики и отдельных технологий управления здравоохранением или ее подсистемами. Это аксиома - другого не дано.

Отмечаем, что эффективность способа лечения определенным лекарственным препаратом определяется практически не на одном двух клинических исследованиях ли. Для этого стоит использовать данные десятка таких исследований, а для этого нужно иметь научно-информационный документ, какой бы обобщил данные многих вариантов научных поисков. Таким документом во всем мире считается систематический обзор и обзор с анализом цели.