Ингибиторы кальциневрина: циклоспорин, такролимус.

Филграстим - препарат Г-КСФ (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора). Выпускается в ампулах по 1 мл, содержащих 0,0003 препарата. Чаще назначается п/к, реже в/в. В организме практически не кумулирует, T ½;составляет около 3,5 часов. Вызывает пролиферацию клеток гранулоцитарного ряда, активирует нейтрофилы, способствует хемотаксису и антителозависимой клеточной цитотоксичности. В основном это применяется для мобилизации стволовых клеток после химиотерапии злокачественных опухолей. В терапевтических дозах препарат хорошо переносится, возможны преходящие боли в костях, что является следствием повышения пролиферативной активности клеток и усиления кровотока в костном мозге.

Молграмостим - препарат ГМ - КСФ (гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора). Выпускается в ампулах, содержащих порошкообразную субстанцию с содержанием лекарства 150 мкг., или во флаконах по 0,3. После разведения назначается п/к или в/в. T ½;составляет 1 - 3 часа. Действует на более ранних этапах пролиферации и дифференцировки стволовых клеток, нежели препараты Г-КСФ. Он усиливает увеличение числа и фагоцитарной активности не только нейтрофилов, но и макрофагов и эозинофилов. Применяется при недостаточности кроветворения, в частности у больных после аутотрансплантации костного мозга, а также для сокращения сроков нейтропении после химиотерапии злокачественных опухолей. Побочные эффекты проявляются болью в костях, миалгией, лихорадкой, перикардит, понижение АД, тахикардию, боль в сердце, гипоксемию.

Натрия нуклеинат - выпускается во флаконах, содержащих 100,0 препарата.

Представляет из себя продукт гидролиза дрожжей. После растворения препарат назначается перорально 3 - 4 раза в день.

О.Э. 1) Иммуностимулирующий.

2) Стимулирует процессы заживления.

П.П. Комплексная терапия больного с иммунодефицитами; для ускорения заживления ран, эрозий, язв и т.п. поражений.

П.Э. Индивидуальная непереносимость.

Пентоксил действует и применяется подобно натрия нуклеинату, но является синтетическим средством.

Препараты глюкокортикоидных гормонов при использовании быстро вызывают преходящую лимфопению за счет лизиса и перераспределения лимфоцитов. Более длительное воздействие опосредуют внутриклеточные рецепторы. Комплекс глюкокортикоид - рецептор проникает в ядро клеток и подавляет транскрипцию иммунокомпетентных клеток а также усиливает апоптоз активированных клеток. Это ведет к уменьшению синтеза интерлейкина - 1. В Т - лимфоцитах подавляется синтез интерлейкина - 2. Подавляется хемотаксис нейтрофилов и моноцитов, а также высвобождение лизосомальных ферментов. Таким образом, препараты глюкокортикоидных гормонов оказывают выраженный иммунодепрессивный эффект связанный преимущественно с подавлением клеточного иммунитета. При этом они сравнительно мало влияют на напряженность гуморального иммунитета.

Ингибиторы кальциневрина действуют на пути внутриклеточной передачи сигнала от активированных рецепторов Т - лимфоцитов, образуя комплекс с иммунофилинами (например, циклоспорин+циклофиллин; такролимус + белок FKBR - 12), который связывается с кальциневрином и блокирует его фосфатазную активность. В конечном итоге подавляется активность генов ряда цитокинов, в т.ч. гена интерлейкина - 2 - главного фактора роста и дифференцировки Т - лимфоцитов. Это и формирует основной иммунодепрессивный эффект препаратов этой подгруппы.

Циклоспорин - выпускается в капсулах по 0,05 или 0,1; в концентрате для в/в введения - ампулы по 1 или 5 мл, содержащие по 0,05 или 0,65 в 1 мл.

Представляет из себя циклический полипептид из 11 аминокислотных остатков, продуцент грибка Beaueria nivea. Циклоспорин - липофильное соединение, и в концентрате он растворен в модифицированном касторовом масле. Непосредственно перед инъекцией препарат разводят 0,9% раствором NaCl или 5% глюкозой. Назначается препарат перорально, или после разведения в/в по индивидуальным схемам как для каждой патологии, так и для каждого больного. Из ЖКТ циклоспорин всасывается медленно, и не более чем на 20 - 50%. Прием пищи замедляет всасывание и понижает биодоступность. Циклоспорин широко распределяется во внесосудистом пространстве организма больного. Метаболизируется препарат в печени с участием изофермента подсемейства IIIА цитохрома Р450, в меньшей степени - в почках и кишечнике. Экскретируется преимущественно с желчью, и лишь не более 6% - с мочой. Может также экскретироваться с материнским молоком. T ½;составляет около 11 часов.

Механизм действия см. выше. Следует отметить, что при этом циклоспорин в большей мере подавляет клеточный иммунитет, и в меньшей степени - гуморальный. Кроме того циклоспорин повышает экспрессию трансформирующего фактора роста β - белка, подавляющего пролиферацию Т - лимфоцитов под действием интерлейкина - 2 и продукцию цитотоксических Т - лимфоцитов.

О.Э. Иммунодепрессивный.

П.П. 1) Для подавления реакции отторжения трансплантанта при пересадке почек, печени, сердца и других органов.

2) Комплексная терапия больных с ревматоидным артритом, псориазом; реже при болезни Бехчета, эндогенных увеитах, диффузном нейродермите, неспецифическом язвенном колите, гломерулонефрите.

П.Э. Нефротоксичность, тремор, гирсутизм, повышение АД, гиперлипопротеинемия, гиперплазия десен.

Такролимус представляет собой препарат антибиотиков из группы макролидов. Действует и применяется подобно циклоспорину. Отличия: 1) имеет другую точку приложения действия (см. выше); 2) используется только для подавления реакции оттторжения трансплантанта; 3) П.Э. Нефротоксичность, тремор, головная боль, судороги, повышение АД, гиперКемия, гипергликемия, различные ЖКТ - расстройства.

Азатиоприн (имуран) - выпускается в таблетках по 0,05.

Имидазольное производное 6 - меркаптопурина. Назначается перорально, по индивидуальным схемам как для каждой патологии, так и для каждого больного. Азатиоприн хорошо всасывается при пероральном применении, не связывается с белками плазмы. Подвергается окислению и метилированию в печени и эритроцитах. T ½; составляет примерно 10 минут.

Механизм действия связан с превращением азатиоприна под воздействием нуклеофильных соединений (например, глутатиона) в меркаптопурин, непосредственно подавляющий синтез пуринов. Метаболиты меркаптопурина имитируют нормальную регуляцию по принципу отрицательно обратной связи, вызывая аллостерическое ингибирование амидофосфорибозилтрансферазы, катализирующей ключевую реакцию синтеза пуринов - образование фосфорибозиламина из глутамата и фосфорибозилпирофосфата. Также ингибируются и другие ферменты синтеза пуринов. Меркаптопурин также ингибирует фосфофруктокиназу, один из ферментов гликолиза. В результате этого формируется цитостатический эффект, следовательно препарат следует использовать в более легких случаях течения патологии, как средство поддерживающей терапии. В отличии от нативного меркаптопурина, азатиоприн является более сильным иммунодепрессантом.

О.Э. Иммунодепрессивный.

П.П. 1) Для подавления реакции отторжения трансплантанта (впервые из лекарств).

2) Комплексная терапия больных с ревматоидным артритом.

П.Э. Угнетение кроветворения, в большей степени лейкопения, чем тромбоцитопения или анемия; частые инфекционные осложнения; гепатотоксичность; панкреатит; алопеция; различные ЖКТ - расстройства; повышенный риск злокачественных новообразований.

Сиролимус (рапамицин) назначается перорально, по индивидуальным схемам как для каждой патологии, так и для каждого больного, но как правило 1 раз в день, натощак. Быстро всасывается из ЖКТ, биодоступность составляет около 15%, жирная пища понижает всасывание препарата на 34%. Учитывая такую низкую биодоступность, вначале должна быть назначена насыщающая доза, затем - поддерживающая. Попадая в кровь, на 40% связывается с белками плазмы, преимущественно с альбуминами. Относительно равномерно распределяется в организме больного. Метаболизируется в печени изоферментами подсемейства IVA цитохрома Р450 и выводится из клеток Р - гликопротеином. Экскретируется преимущественно с калом и в небольшом количестве - с мочой. T ½; составляет примерно трое суток (62,3 ± 16,2 часа).

Сиролимус блокирует пути внутриклеточной передачи сигнала от рецепторов ИЛ - 2 и других факторов роста, препятствуя активации и пролиферации Т - лимфоцитов. Сиролимус в клетке образует комплекс с белком FKBR - 12 как и такролимус, но этот комплекс ингибирует не кальциневрин, а киназу mTOR, ключевой фермент регуляции клеточного цикла. В результате клеточный цикл останавливается на границе периодов G₁ и S. Сиролимус таким образом вызывает длительный иммуносупрессивный эффект, что предположительно связывают с развитием иммунологической толерантности.

О.Э. Иммунодепрессивный.

П.П. Для подавления реакции отторжения трансплантанта (впервые из лекарств).

П.Э. Гиперлипопротеинемия, нефротоксичность, увеличение риска образования лимфатической кисты, угнетение кроветворения, гипо - или гиперКемия, лихорадка, различные ЖКТ - расстройства, повышает риск развития злокачественных новообразований и инфекций.

 

 

Лекция.