Регуляция слюнной секреции.

Не существует спонтанной секреции слюнными железами, она регулируется симпатической и парасимпатической иннервацией, гормонами и нейропептидами. Симпатическая иннервация побуждает секрецию белков, а парасимпатическая повышает выход жидкой фазы секрета. Помимо нейротрансмиттеров (адреналина, норадреналина и ацетилхолина) в регуляции тонуса сосудов СЖ важную роль играют нейропептиды: субстанция Р, которая освобождается из капсаицин- чувствительных афферентных нервов и является медиатором повышения проницаемости для белков плазмы крови; вазоактивный кишечный полипептид (VТР) участвующий в нехолинэргическом расширении сосудов и вызывающий повышение секреции белков.

Освобождаемые нейротрансмиттеры связываются со специфическими рецепторами (α-АR, β-AR, musc) на базолатеральной мембране ацинарной клетки.

Образовавшиеся комплексы передают сигналы через белки Gsи Gр Образование 3',5' цАМФ приводит к экзоцитозу белков, а образование 1,4,5-инозитолтрифосфата (IР3) сопровождается мобилизацией Са²⁺ с последующей секрецией жидкости. Накопление в клетке Са²⁺ обеспечивается двумя путями. Второй путь накопления Са²⁺ связан с активацией α-АR на базолатеральной мембране. За время секреции клетки теряют Са²⁺, который меняет проницаемость мембран в железистых клетках. Жидкий секрет является результатом функционирования нескольких транспортных систем, включающих:

1. Nа⁺ /К⁺ /2Сl^- транспорт, локализованный на базолатеральной мембране;

2. базолатеральный Са²⁺-активируемый К⁺ -канал;

3. Са²⁺-активируемый Сl^--канал, расположенный на апикальной мембране;

4. К⁺ /Са⁺-АТФ-аза.

Стимуляция секреции приводит к повышению концентрации Са²⁺ внутри клетки, что сопровождается открытием базолатералъных Са²⁺-активируемых К⁺- каналов и апикального Сl^-- канала. Накопление ионов Сl^- приводит к поступлению Nа⁺ и последующему истечению воды из клетки. Поток Сl^- в клетку также поддерживается через К⁺ /Nа⁺ транспортер при участии К⁺ /Nа⁺-АТФ-азы. После прекращения сигнала концентрация Са²⁺ в клетке падает, К⁺ и СI^- каналы закрываются и клетка возвращается в исходное состояние. Возможен также вход Сl^- в обмен на ионы НCO₃^- через Cl^-/ НCO₃^- ионообмен, а не через Nа⁺/K⁺/2Сl^- транспортирующую систему, В образовании НCO₃^- участвует карбангидраза.

Реабсорбция Nа⁺ в протоках слюнных желез аналогична таковой в канальцах почек и регулируется альдостероном. Альдостерон вызывает реабсорбцию Na⁺ и усиливает секрецию (выделение) К⁺. Поэтому при альдостеронизме конечная слюна бедна Nа⁺ и Сl^- и обогащается К⁺ напротив, при болезни Аддисона в моче и слюне увеличивается содержание Na⁺ и уменьшается количество К⁺.

В подчелюстных и околоушных СЖ обмен ионов зависит от скорости секреции слюны: при увеличении скорости секреции слюны ионный состав конечной слюны становится аналогичным ионному составу первичной слюны. В подъязычных СЖ тканевая структура исключает возможность обмена ионов Na⁺ и К⁺ и поэтому катионный состав секрета подъязычных СЖ не зависит от скорости секреции.

Факторы, влияющие на скорость секреции слюны.

Скорость секреции слюны в среднем равна 0,3-0,5 мл/мин; во время сна снижается до 0,05 мл/мин, а под влиянием раздражителей возрастает до 1,5-2,3 мл/мин.

Недостаток слюны приводит к ксеростомии, избыточная секреция слюны называется сиалорея.

На скорость секреции влияет прием пищи и ее характер, биоритмы, состав плазмы крови, гормональный статус, болезни слюнных желез, системные заболевания. Скорость секреции слюны снижается под влиянием адреналина, норадреналина, дофамина. Пониженная скорость секреции отмечается у новорожденных, при анацидном состоянии, уремии, сахарном диабете, обезвоживании, лихорадочных состояниях, климаксе, системном поражении СЖ - болезни Съегрена.

Секреция слюны повышается под влиянием ацетилхолина, пилокарпина, брадикинина, никотина, наркотических веществ: морфина, кокаина. Повышенная скорость секреции выявлена при беременности, прорезывании молочных зубов, гиперацидных состояниях, язве 12-перстной кишки, под влиянием кислых и сладких раздражителей, жевании жевательных резинок или парафина, воспалительных заболеваниях слизистой оболочки ротовой полости. Применение вкусовых раздражителей приводит к образованию стимулированной слюны. Кислые раздражители и экспериментальное жевание стимулируют отделение жидкой слюны из околоушных СЖ. Под влиянием сахарозы усиливается секреция густой слюны из поднижнечелюстных, подъязычных и малых СЖ.

Биохимические аспекты слюнообразования.

Метаболические процессы, обеспечивающие слюнообразование в клетках ацинусов слюнных желез (СЖ), характеризуются высокой интенсивностью, превышающей аналогичные процессы в гепатоцитах и немного уступая им в клетках почек.

Энергообразование осуществляется в процессе гликолиза (в реакциях субстратного фосфорилирования) и в ЦПЭ (в ходе окислительного фосфорилирования). Субстратами для получения энергии служит, в основном, глюкоза и АМК, поступающие в постоянных концентрациях в клетки ацинусов из плазмы. Энергообеспечение процесса секреции слюны из клеток ацинусов в выводные протоки осуществляется за счет гидролиза АТФ под действием Nа⁺/К⁺-АТФ-азы, обеспечивающей поддержание электрохимического градиента Na⁺.

Образованный энергетический фонд клеток ацинусов обеспечивает: синтез специфичных для СЖ пептидов, белков, включая ферменты и вещества, определяющие группу крови, а так же их транспорт по сети ЭР и секрецию в выводные протоки; связывание синтезированного в ацинусах секреторного компонента (СК) с димерами I_gA₁ с образованием молекулы секреторного IgA₂(IgАs) и секрецией последнего в выводные протоки; селективный транспорт ионов из плазмы в первичную слюну и селективную секрекцию ионов и тяжелых металлов. Наряду с этим, клетки ацинусов, не используя АТФ, обеспечивают транспорт и секрецию не электролитных органических соединений (альбуминов, глобулинов, иммуноглобулинов (G,M,A₁)), ингибиторов протеиназ, АМК, мочевины.

Биологически активные вещества слюнных желез.

Фактор роста нервов (ФРН) — белок, синтезируемый в поднижнечелюстной слюнной железе (у человека еще и в плаценте) с Мг = 140кДа в виде неактивного комплекса, содержащего Zn²⁺. ФРН выделяется в слюну и кровь. Клетками-мишенями для данного гормона являются: 1) нейроны периферического отдела симпатической нервной системы; хромафинные клетки надпочечников; 2) сенсорные нейроны спинного мозга; 3) холинэргические нейроны ЦНС; 4) фибробласты.

Биологические эффекты ФРН выражаются: а) в стимуляции роста нейронов и митоза фибробластов; б) обеспечении выживаемости нейронов; в) защите нейронов от канцерогенов; г) дифференцировке нервных клеток с последующим превращением нейробластов в нейроны, что сопровождается увеличением синтеза нейромедиаторов.

Выделение ФРН в полость рта стимулирует заживление поврежденных тканей ротовой полости. Биологические эффекты ФРН являются следствием действия на обменные процессы клеток. В них активируется К⁺/Na+-АТФ-аза. Это приводит к накоплению К⁺ и выведению Nа⁺, стимулируется аэробный распад глюкозы, обмен полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и глицерофосфолипидов. Образование фосфоинозитолов сопровождается повышением количества внутриклеточного кальция. ФРН повышает активность орнитиндекарбоксилазы с последующим синтезом полиаминов.

В свою очередь полиамины стимулируют синтез нуклеиновых кислот и белка. Синтез и освобождение ФРН регулируется нейромедиаторами и гормонами. Холиномиметики, андрогены и тироксин увеличивают количество ФРН. Аналогичный эффект отмечается при беременности и лактации.

Фактор роста эпителия (ФРЭ) - белок с Мr = 70 кДа вырабатываемый в поднижнечелюстных слюнных железах, а также в бруннеровских клетках 12-перстной кишки, гипофизе, щитовидной железе, слизистой желудка. ФРЭ является полимером и состоит из 2субъединиц с Мг = 6 кДа и 2 субъединиц с Мг = 30 кДа. Биологические эффекты ФРЭ: 1) раннее прорезывание резцов; 2) раннее раскрытие век; 3) пролиферация и кератинизация эпителия; 4) торможение секреции соляной кислоты; 5) заживление язв желудка и 12-перстной кишки; 6) новообразование сосудов.

ФРЭ оказывает свое действие на клетки эктодермы: кераноциты кожи, эпителиоциты слизистой оболочки полости рта, глотки, пищевода, роговицы глаза, молочной железы, легочных альвеол, а также мезодермы: хондроциты, эндотелий сосудов.

Механизм действия ФРЭ на клетки связан с изменением проницаемости плазматической мембраны, приводящей к задержке Nа⁺ в клетке. Установлено, что существует определенная корреляция между накоплением Nа⁺ в клетке и митотической активностью; с повышением концентрации 3`,5`-цГМФ в клетке; с ускоренным распадом глицерофосфолипидов и освобождением фосфоинозитолов и ПНЖК. Освобождающиеся ПНЖК превращаются по циклооксигеназному пути в простагландины и другие соединения.

ФРЭ также оказывает действие на минерализованные ткани. Он действует подобно паратгормону и повышает резорбцию костной ткани. ФРЭ стимулирует деление одонтобластов и повышает в них синтез ДНК. Однако ФРЭ угнетает дифференцировку одонтобластов, что сопровождается, уменьшением синтеза коллагена I типа, при этом замедляется его созревание и падает активность щелочной фосфатазы.

Образование ФРЭ повышают андрогены, тироксин и прогестерон. В случае повышенной продукции ФРЭ стимулируется опухолевая трансформация клеток.

Паротин - белок с Мr = 100 кДа, выделен из околоушных слюнных желез. Белки, сходные с паротином выделены также из поднижнечелюстных слюнных желез (S-паротин), слюны (паротин А, В, С), крови, мочи. Активное действие паротина связано с гликопротеином, оказывающим влияние на мезенхимные ткани: хрящ, трубчатые кости, дентин зуба. Паротин усиливает пролиферацию хряща, стимулирует синтез нуклеиновых кислот и белка в одонтобластах, минерализацию дентина и костей, понижает содержание кальция и глюкозы в плазме крови. Паротин также оказывает действие на сперматогенный эпителий и эпителий слюнных желез, стимулируя синтез белка в этих клетках.

В Японии α-паротин, паротин А производятся в промышленных масштабах и используются при пародонтозе, деформирующем артрите и других заболеваниях костно-мышечного аппарата.

Калликреин – гликопротеин Mr = 30-40 кДа, сериновая трипсиноподобная протеиназа, вырабатываемая клетками исчерченных протоков СЖ. В отличие от других тканей, в СЖ калликреин вырабатывается в активной форме. Калликреин вызывает ограниченный протеолиз глобулярных белков кининогенов с образованием биологически активных пептидов-кининов: каллидина и брадикинина.

Кинины инактивируются кининазами эпителиальных клеток слизистой оболочки полости рта. Кинины вызывают расширение сосудов слюнных желез и слизистых оболочек, что приводит к гиперемии, повышению проницаемости сосудов, снижению АД (гипотензивный эффект). Свое действие калликреин оказывает в протоках слюнных желез, на слизистые оболочки полости рта и в сосудах, попадая в кровь из слюнных желез. Калликреин обладает инсулиноподобным действием. Синтез калликреина увеличивается под влиянием андрогенов, тироксина, простагландина F_2а(ПГF_2а), холиномиметиков (в 1500 раз), β-адренометиков (в 40 раз).

Ренин - аспартильная протеиназа с Мг = 40кДа. Синтезируется в крупных слюнных железах, преимущественно в поднижнечелюстных, а также в почках, аденогипофизе и семенниках. Фермент содержит 2 полипептидные цепи, объединенные дисульфидной связью. Выделяется в виде препроренина и активируется путем ограниченного протеолиза.

Биологическое действие ренина связано с регуляцией сосудистого тонуса и микроциркуляции, что в свою очередь влияет на процессы репарации слизистой оболочки полости рта и слюноотделение. Ренин также оказывает прессорный эффект, связанный с эмоциональным стрессом и агрессией.