ГОРМОНЫ: ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ, МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.

Гормоны - это химические вещества, которые секретируются кровь или лимфу железистыми клетками и регулируют обмен веществ и развитие организма

По химическому строению гормоны подразделяются на:

1) белково-пептидные (гормоны гипофиза, гипоталамуса, поджелудочной паращитовидных желез, кальцитонин щитовидной железы);

2) производные аминокислот (адреналин, иодтиронины, мелатонин);

3) стероиды (половые гормоны, кортикостероиды, 1,25-дигидроксихолекальциферол).

Гормоны обладают высокой биологической активностью (их концентрация во внеклеточной жидкости очень низкая: от 10 15 до моль/л.

При стимуляции секреции уровень гормона может возрастать в десятки раз, после окончания действия концентрация гормона быстро возвращается к исходной. Время жизни в крови для белково пептидных гормонов – несколько минут, для стероидов - часы, для иодтиронинов – сутки.

(Не все ткани одинаково реагируют на действие гормонов.) Наиболее чувствительны к гормонам ткани – мишени, которые содержат наибольшее количество рецепторов к данному гормону. Рецепторы, как правило, являются гликопротеидами и служат для узнавания,связывания гормона и передачи сигнала от него в клетку.водорастворимые гормоны (к ним относятся белково- пептидные и производные аминокислот) не способны преодолеть липидный слой плазматической мембраны, поэтому их рецепторы расположены на поверхности клеток -мишеней. Рецепторы гормонов, которые могут проникать через плазматическую мембрану (стероиды, иодтиронины), находятся внутри клетки.

(В зависимости от расположения рецепторов) Различают 3 механизма действия гормонов:

1) мембранный, или локальный (учебник),

2) цитозольный, или прямой (для гормонов способных проникать через плазматическую мембрану. (Учебник))

3) мембранно-внутриклеточный, или косвенный. Он присущ гормонам, которые сами не пересекают мембрану клетки и поэтому реализуют свои эффекты через образование внутриклеточного посредника (который также называется вторичным посредником.)Вторичные посредники образуются в результате взаимодействия гормона с рецептором.

Функцию вторичных посредников выполняют следующие вещества:

1) циклические нуклеотиды (цАМФ и очень редко – цГМФ)

2) ионы кальция

3) посредники липидной природы (инозитол трифосфат, ДАГ)

 

 

цАМФ КАК ВТОРМЧНЫЙ ПОСРЕДНИК, ИЛИ ДЕЙСТВИЕ ГОРМОНОВ ЧЕРЕЗ АДЕНИЛАТЦИКЛАЗУ.

 

Действие гормона начинается с его связывания со своим специфическим рецептором, расположенным на клеточной мембране.

Выделяют два основных типа рецепторов: Rs (стимулирующий) и Ri (ингибирующий).взаимодействие гормона с Rs приводит к активации АЦ и повышению уровня цАМФ, а связывание гормона с Ri сопровождается снижение уровня цАМФ вследствие ингибирования АЦ.

Примером Rs могут служить бета -1 и бета-2 адренорецепторы, а Ri – льфа-2 адренорецепторы.

Звеном, соединяющим рецептор с аденилатциклазой, являются G- или N-белки. Буквальное отражает их способность связывать гуаниловые нуклеотиды, ГТФ и ГДФ (N – от «нуклеотид», G – от латинского написания гуанина). Различают несколько типов G – белков, но лучше других охарактеризованы Gs и G1,которые соответственно стимулируют или ингибируют АЦ. Все G белки состоят из 3х разных суб единиц – альфа, бета, гамма.

 

В неактивном состоянии G белок,а точнее его альфа суб»единица,связана с ГД

,при связывании гормона с рецептором ГДФ замещается на ГТФ,что приводит к диссоциации альфа – суБединицы от бета – гамма – димера.в результате конформационных изменений комплекс альфа – субединица ГТФ связывается с АЦ и соответствующим образом меняет ее активность. альфа – суб»единица G – белка так же обладает ГТФазной активностью т.е. способностью расщеплять ГТФ на ГДФ и ФН. этот процесс сопровождается диссоциацией альфа суб»единицы от АЦ и возвращением ее к бета – гамма – димеру, т.е. прекращением передачи гормонального сигнала в клетку вплоть до взаимодействия рецептора с новой молекулой гормона. При некоторых заболеваниях наблюдается нарушение функционирования G – белков: коклюшный токсин препятствует замещению ГДФ на ГТФ, т.е. блокирует передачу сигнала на АЦ и образованием цАМФ; холерный токсин ингибирует ГТФазную активность G – белка, поддерживая тем самым высокий уровень цАМФ даже в отсутствии гормона. Этанол и кокаин вызывают нарушения в количестве и функционировании G белков. При некоторых опухолях встречаются мутации на участках, ответственных за ГТФазную активность, что проявляется постоянной активацией АЦ. Дефицит G1 наблюдается при экспериментальном сахарном диабете. При сердечной недостаточности обнаружено уменьшение Gs белков и увеличение G1-белков. Глюкокортикоиды способны повышать синтез Gs-белка, а значит, и уровень цАМФ.

При получении стимулирующего сигнала АЦ нарабатывает цАМФ, который активирует цАМФ - зависимую протеинкиназу (ПК А). Неактивная протеинкиназа ПК А состоит их двух каталитических (С) и двух регуляторных (R) суб единиц. Связывание цАМФ с регуляторными суб единицами приводит к образованию активного димера, состоящего из каталитических суб единиц. Активная ПК А фосфорилирует определенные белки по остаткам серина или треонина, значительно меняя их активность. Таким образом реализуется действие гормона на клетку. Этими белками могут быть, на пример, тканевая липаза, или киназа фосфорилазы В, повышающие при этом свою активность при фосфорилировании.

При прекращении действия гормона на клетку и диссоциации его от рецептора G-белок расщепляет ГТФ и уже не активирует АЦ. Имеющийся в летке цАМФ под действием фосфодиэстеразы цАМФ распадается до функционально неактивного АМФ. Некоторые препараты, в первую очередь метилированные производные ксантина, например, кофеин, теофиллин, теобромин, ингибируют ФДЭ, увеличиваю уровень цАМФ, тем самым воспроизводя и усиливая действие гормонов. Фосфопротеины дефосфорилируются под действием фосфопротеинфосфатаз, переходя в исходное

 

 

Состояние.

Другим представителем циклических нуклеотидов является цГМФ.

Образование его – по учебнику.В настоящее время доказано, что роль вторичного посредника цГМФ играет только для предсердных натрийуретических пептидов. Активация цГМФ-зависимости ПК (ПК Г) приводит к фосфорилированию легкой цепи миоанина, расслаблению гладких мышц сосудов и их расширению.

ИОНЫ Са КАК ВТОРИЧНЫЙ ПОСРЕДНИК ГОРМОНОВ.

Концентрация ионов Са вне клетки – 10 моль, а в клетке – 10 моль. Несмотря на этот десятитысячный концентрационный градиент, уровень Са в клетке поддерживаеться на определенном уровне благодаря следующим механизмам: 1) В покое ионы Са могут поступать в клетку пассивной дифузией по градиенту концентрации.2) При изменении электрического потенциала клетки, при действии некоторых гормонов открываються ссответственно потенциал-зависимые и рецептор-зависимые кальциевые каналы (н-р, в сердце есть только потенциал-зависимые каналы, а в тромбоцитах – только рецептор зависимые). 3)Ряд гормонов может повышать активность Na/ Ca – обменника,который может работать в обоих направлениях, обменивая на 3 иона Na 1 ион Са. 4)Меанизмом обеспечивающим выведенеие Са из циозоля в обмен на 2 протона, являеться Са - АТФааа. Она находиться в цитоплазматической мембране, а так же в мембране эндоплазматического ретикулума и митихондоии. Т.о., этот насос откачивает ионы Са либо во внеклеточную жидкость, либо во внутриклеточные депо Са, которыми являються цистерны эндоплазматического ретикулума и МХ.

Механизм действия гормонов через ионы Са можно представить следующим образом. Взаимодействие гормона со своим рецептором приводит к повышению концентрации ионов Са в цитоплазме и связыванию их с кальмодулином (КМ). Кальмодулин – это ниакомолекулярный регуляторный белок, который связывает 4 иона Са и переходит при этом в активное состояние. Са-КМ повышает активность многих процессов:

 

Повышение уровня ионов Са в клетке может происходить и при его высвобождении из внутриклеточных депо под действием вторичных посредников липидной природы. В этом случае ионы Са выступают уже в роли третичного посредника.

ВТОРИЧНЫЕ ПОСРЕДНИКИ ЛИПИДНОЙ ПРИРОДЫ (ДАГ И ИФЗ).

Предшественником их является фосфатидилинозитол(ФИ), находящийся во внутреннем слое цитоплазматической мембраны. Предварительно фосфатидилинозитол фосфорилируеться специфической протеинкиназой сначала до фосфатидилинозитол-4-фосфата и далее- до фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата. Во втором 2-м положении этих фосфатидилинозитолом находиться арахидоновая кислота.

Схема образования липидных посредников выглядит следующим образом:

 

 

Гормон связывается с рецептором, сигнал которого активирует фосфолипазу С. Она гидролизует фосфатидилинозитолдифосфат на инозитолтрифосфат (ИФз) и диацилглицерол (ДАГ), которые и являются гормональными посредниками липидной природы. Гидрофильный Ифз легко перемещаеться по цитоплазме, связываеться со спецефическими рецепторами на поверхности внутреклеточного депо Са, ионы Са при этом выходят в цитоплазму и активируют КМ-зависимые ферменты.(в том числе ПК С. В данном случае ионы Са можно рассматривать уже как третичный посредник тех гормонов, которые вызывают образование Ифз и ДАГ)

Липофильный ДАГ активирует ПК С (изменяя ее чувствительность к ионам Са и фосфатидилсерину). ПК С фосфорилирует ключевые белки: рецепторы, ионные каналы, ферменты в цитоплазме и ядре, отвечая, таким образом, за регуляцию ряда клеточных функций: рост, деление, дефференцировка, экспрессия генов, метаболизм, секреция и др.

Через (Са-фосфолипид-сигнальную систему) действуют некоторые ростовые факторы и онкогены, нейромедиаторы и многие гормоны. Н-р, вазопрессин, взаимодействует с V1-рецепторами в печени и галдкомышечных клетках кровеносных сосудов. Адреналин, связываясь с альфа-1-адренорецепторами, также вызывает образование липидных посредников.

ГОРМОНЫ МОЗГОВОГО ВЕЩЕСТВА НАДПОЧЕЧНИКОВ.

Представлены адреналином и норадреналином. Они действуют через альфа-1 и альфа-2, бета-1 и бета-2-адренорецепторы. Адреналин связывается со всеми типами рецепторов, норадреналин в физиологических концентрациях связывается главным образом с альфа-рецепторами. Влияние адреналина на ткани-мишени зависит от того какого типа рецептор в них преобладает. Связывание гормона с бета-1-рецептором (а он относиться к Rs) повышает уровень цАМФ, при этом в жировой ткани активируеться липолиз, а в миокарде фосфорилируеться и открываються кальцевые каналы, по которым Са поступает в клетку и способствует увелечению как амплитуды, так и силы сокращений. При связывании адреналина с бета-2-рецепторами(тоже Rs) расслабляються гладкие мышцы бронхов, кровеносных сосудов, мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта; повышаються глюконеогенез в печени и гликогенолиз в печени мышцах. Связывание адреналина с альфа-2-рецепторам (это R1) вызывает расслабление гладких мышц желудочно кишечного тракта, сокращение гладких мышц некоторых сосудов, а также ингибирование липолиза в адипоцитах, торможение секреции инсулина и ренина. Наконец действие катехоламинов через альфа-1-рецепторы вызывает образование липидных посредников с соответствующей активацией гликогенолиза и сокращение гладких мышц кровеносных сосудов и мочеполовой системы.

 

 

Са как вторичный гормональный посредник.

Содержание Са в клетке регулируеться с помощью 4х механизмов: 1)пассивная диффузия Са через плазматическую мембрану согласно градиента концентрации (содержание Са вне клетки 10 м и внутри клетки 10 м), 2) Са –АТФаза. Активный центр этого фермента ориентирован относительно плоскости плазматической мембраны таким образом, что он всегда работает на откачку Са из цитозоля либо во внешнюю среду (фермент плазматической мембраны), либо в цистерны саркоплазматического ретикулума. Эти два механизма функционируют, когда клетка нахогдиться в состоянии покоя, 3) Са –Na-обменник. В зависимости от условий может функционировать как в одном, так и в другом, направлении, при этом 3 мол. Na обмениваються на одну мол. Са, 4)Са-каналы.Различаються два типа Са-каналов: потенциалозависимые и рецептор-зависимые. Первые в отличии от вторых прямо гормогами не регулируются. Необходимо отметить различную тканевую локализацию Са-каналов. Так, в сердце описаны только потенциал-зависимые Са-каналы, напротив, в тромбоцитах имеют место только рецептор-зависимые Са-каналы.

Механизм реализации гормонами своих эффектов через посредников ионов Са представляется следующим образом: гормон взаимодействует со своим рецептором, образовавшийся гормон-рецепторный комплекс через N-белок или без него (этот вопрос изучен недостаточно) открывает рецептор-зависимые Са-каналы. Са согласно градиента концентрации устремляеться внутрь клетки. В цитоплазме ионы Са связываються с кальмодулином, низкомолекулярным белком, имеющим два центра связывания Са с высоким сродством. Образующийся комплекс Са/КМ способен изменять активность целого ряда ферментов: Са/КМ – зависимой протеинкиназы, ФДЭ-I, катализирующий гидролиз 3,5 – АМФ до 5 –АМФ, рстворимой гуанилатциклазы, катализирующей образование цГМФ из ГТФ и т.д.