Род Lymphocryptovirus.

Патогенным для человека представителем рода является вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ), имеющий синоним вирус герпеса человека 4 типа (ВГЧ-4).

ВГЧ-4

История открытия. Впервые были выделены в 1964 г. английским вирусологом М. Эпштейном и канадским вирусологом И. Барром из биоптатов лимфомы Беркетта.

Особенности вируса. Вирион имеет размер 120 нм, капсид – 100 нм. Тегумент тонкий, аморфный. Геномная ДНК состоит из 172_*10³ пар нуклеотидов и существует в 2 формах: линейной (в зрелых вирионах) и циркулярной эписомальной (в латентно инфицированных клетках). Антигенно ВЭБ отличается от других герпесвирусов. Штаммы ВЭБ классифицируют на 2 типа (1 и 2 или А и В), причем тип А является превалирующим. Типы выделены на основании различий в последовательностях генов, экспрессируемых при латентной инфекции, которые кодируют белки 2 и 3 ядерного антигена ВЭБ (EBNA – Epstein-Barr nuclear antigen). Геном кодирует около 90 генов, 12 из которых различно экспрессируются во время латентной (непродуктивной) инфекции. Остальные гены кодируют белки, которые экспрессируются исключительно во время вирусного репликативного цикла. Геном кодирует несколько белков литического цикла, которые прямо не участвуют в продукции инфекционного вируса, но влияют на внутри- и внеклеточную среду, усиливая эффективность репликации или выраженность инфекционного процесса, нарушая иммунный ответ хозяина. Примером гена, который может улучшать репликацию ВЭБ, является ВНRF1, который кодирует гомолог клеточного белка BCL-2, способного угнетать апоптоз. Во время литического цикла ВЭБ экспрессирует минимум 3 гена, способных модулировать иммунный ответ хозяина. Два из них кодируют гомологи интерлейкина-10 и рецептора колониестимулирующего фактора; третий - гликопротеин 42, играющий важную роль в инфицировании В-лимфоцитов при взаимодействии с рецептором HLA-DR. Белок – продукт гена LMP-1 самостоятельно может индуцировать трансформацию клеток.

Резистентность. Аналогична таковой для других герпесвирусов.

Культивирование возможно только в В-лимфоцитах человека и приматов. Инфицирование лимфоцитов ВЭБ приводит к их трансформации в лимфобластоидные клетки, способные продолжительно расти в культурах. Штаммы типа А имеют больший трансформирующий потенциал. В инфицированном В-лимфоците может образоваться стандартное для ВЭБ количество эписом – 10-100, которые, однако, не способствуют репликации вируса.

Эпидемиология. Инфицированность взрослых составляет 80-90 %. ВЭБ выделяется в окружающую среду со слюной. Источник инфекции – больной человек и вирусоноситель. Механизмы передачи инфекции - аэрогенный (воздушно-капельный путь) и перкутанный (преимущественно контактно-бытовой и половой пути, реже - парентеральный). В отдельных случаях трансплацентарным путем реализуется наследственный механизм передачи.

Патогенез. При инфекционном мононуклеозе ВЭБ инфицируют лимфоидные и эпителиальные клетки носоглотки, где происходит первичная репродукция вирусов. Затем инфицируются В-лимфоциты, циркулирующие около первичного очага, поскольку на них имеются рецепторы СR2 (CD₂₁), и рецепторы к С_3d-компоненту комплемента, которые связывают вирус. Дальнейшее размножение ВЭБ происходит в лимфатических узлах, что вызывает их увеличение. Из лимфатических узлов возбудители попадают в кровь, печень и селезенку, вызывая в них воспаление. ВЭБ-трансформированные В-лимфоциты являются мощными активаторами Т-лимфоцитов, что приводит к развитию лимфопролиферации при инфекционном мононуклеозе; а также выделяют патологически измененные иммуноглобулины. Инфицированные В-лимфоциты поражают отдаленные лимфоидные и паренхиматозные органы, в которых образуются очаги лимфопролиферации. Т-лимфоциты, активированные ВЭБ-инфицированными В-лимфоцитами, в свою очередь, разрушают клетки-активаторы, в результате чего развивается воспаление. Инфекционный мононуклеоз является самоограничивающимся заболеванием, затрагивающим, в основном, лимфоидные органы (исключение – печень).

Реактивация ВЭБ-инфекции теоретически возможна, однако клинические признаки реактивации не определены. У подавляющего большинства ВЭБ-инфицированных лиц инфекция протекает латентно, что может вызвать опухолевую трансформацию пораженных клеток. Каждый ВЭБ-трансформированный В-лимфоцит содержит несколько сотен геномов вируса и продукты ранних генов. Ключевыми ранними продуктами являются ВЭБ-ассоциированные ядерные антигены (имеющие афинность к ДНК клетки-хозяина) и латентный белок оболочки. При лимфомах Беркетта онкогенез обусловлен мутациями в 2, 8, 14 и 22 хромосомах, возникающих при интеграции генома ВЭБ в ДНК пораженной клетки. Продукция первого ядерного антигена ВЭБ ведет к активации клеточного протоонкогена c-myc и опухолевой трансформации. При неберкеттовских лимфомах имеет место преимущественная продукция второго и пятого ядерных антигенов, а также первого и второго латентных белков оболочки. Эти белки активируют G1-циклин, делая клетки практически бессмертными. Первый и второй латентные белки оболочки активируют Са²⁺/кальмодулин-зависимую протеинкиназу, стимулируют синтез интерлейкина-10 и активируют рецепторы к некоторым факторам роста, что, в конечном итоге, приводит к трансформации В-лимфоцитов. Второй латентный белок оболочки проявляет свойства тирозинкиназы и предположительно обусловливает фосфорилирование рецепторов к эпидермальному фактору роста, что повышает чувствительность клеток к его действию.

Клиника. ВЭБ способен вызывать инфекционный нуклеоз; индуцировать волосатоклеточную лейкоплакию, назофаригеальную карциному, африканскую лимфому Беркетта, карциному слюнных желез, болезнь Ходжкина и синдром хронической усталости, синдром Дункана.

Инфекционный мононуклеоз характеризуется острым началом, лихорадкой, слабостью, недомоганием, увеличением шейных лимфатических узлов, ангиной, увеличением печени и селезенки, моноцитозом и появлением в крови атипичных мононуклеаров.

Лимфома Беркетта бывает эндемической (ВЭБ выявляется в 95 % случаев) и спорадической (20 % случаев). Спорадическая форма проявляется односторонним увеличением слюнной железы; эндемическая – мультифокальными поражениями слюнных желез, печени, почек и кишечника.

Иммунитет обусловлен клеточными и гуморальными факторами. В крови переболевших инфекционным мононуклеозом циркулируют антитела к капсидному антигену сначала класса Ig М, затем – класса Ig G (рис. 7). Позднее появляются пожизненно сохраняемые антитела к ранним антигенам МА (мембранный антиген), ЕВNA1, EBNA2, EBNA3A, EBNA3B (табл. 2). При выздоровлении появляются также Т-клетки памяти, которые уничтожают зараженные вирусом В-лимфоциты после их рестимуляции.

Лабораторная диагностика. Используются вирусоскопический (световая, электронная, люминесцентная микроскопия); вирусологический, серологический (ИФА) и молекулярно-генетический (ПЦР) методы. При световой микроскопии в периферической крови больных инфекционным мононуклеозом выявляются крупные атипичные мононуклеары,
содержание которых может достигать 10-15 % и более.

 

Таблица 2