Гормональные средства, используемые в фармакологических целях

Многие гормоны применяются в медицинской практике в качестве средств заместительной терапии при гипофункции соответствующих желез внутренней секреции, а также при лечении некоторых патологических процессов. Гормоны, не имеющие видовой специфичности, используются в виде экстрактов, выделенных из организма животных. Установление химической структуры эндогенных гормонов позволило осуществлять направленный синтез как самих гормонов, так и их активных аналогов и антигормонов. Гормоны, полученные синтетическим путем, а также их аналоги обладают более избирательным действием, оказывают свои влияния в меньших дозах, а значит, вызывают меньше побочных, нежелательных эффектов.

Так, например, из задней доли гипофиза крупного рогатого скота и свиней получают гормональный препарат питуитрин, обладающий окситоциновой (маточной), вазопрессорной и антидиуретической активностью. Полученный синтетическим путем окситоцин обладает более избирательным действием на матку и применяется для вызывания и стимуляции родовой деятельности.

Препарат задней доли гипофиза адиурекрин, основным действующим веществом которого является вазопрессин, используют для лечения несахарного диабета. Из передней доли гипофиза получают кортикотропин (назначают при гипофунции коры надпочечников), лактин, обладающий активностью пролактина (стимулирует лактацию в послеродовом периоде). Для ускорения роста используют фармакологические препараты соматотропин и соматолиберин человека, так как эти гормоны обладают видовой специфичностью. В качестве лекарственных средств, обладающих активностью ФСГ, применяют гонадотропин менопаузный, получаемый из мочи женщин, находящихся в менопаузе, а с активностью ЛГ - гонадотропин хорионический, выделяемый из мочи беременных женщин.

При гипотиреозе применяют гормональный препарат из щитовидных желез убойного скота тиреоидин (тироксин и трийодтиронин) и синтетический препарат трийодтиронин. Для лечения сахарного диабета используют инсулин из поджелудочной железы свиней и человека. При недостаточной функции яичников применяют эстрон (фолликулин), выделенный из мочи беременных женщин и животных. Синтетический гормон прогестерон назначают при бесплодии и невынашивании беременности. Способность прогестинов блокировать высвобождение рилизинг-факторов гипоталамуса, угнетать секрецию гипофизом гонадотропных гормонов и тормозить овуляцию явилась основанием для использования прогестинов в качестве контрацептивных средств. Контрацептивное действие усиливается при сочетанном применении прогестинов с эстрогенами. При нарушении половой функции у мужчин применяют синтетический гормон тестостерон или синтетический аналог метилтестостерон.

Наиболее широкое применение в медицинской практике имеют гормоны коры надпочечников - кортикостероиды, получаемые в настоящее время синтетическим путем: минералокортикоид - дезоксикортикостерона ацетат и глюкокортикоиды - кортизон, гидрокортизон. Более активными, чем природные глюкокортикоиды, являются их синтетические аналоги (преднизон, преднизолон, дексаметазон). Они используются не только при гипофункции коры надпочечников, но и как противовоспалительные, противоаллергические средства, в качестве иммунодепрессантов при трансплантации органов и тканей для торможения реакции отторжения. Введение этих веществ в большом количестве может вызвать описанные выше эффекты глюкокортикоидов, но в более выраженной форме, и явиться побочным действием этих веществ. Так, надо учитывать, что, подавляя воспалительные процессы, глюкокортикоиды одновременно ослабляют защитные иммунные реакции организма.

Нежелательным побочным действием является также торможение образования рубца при заживлении язвы желудка или других внутренних повреждений тканей. Так как глюкокортикоиды стимулируют секрецию соляной кислоты, их не следует назначать больным с язвой желудка. Разрушение белкового матрикса костей может привести к патологическому состоянию - остеопорозу. При длительном лечении глюкокортикоидами может развиться преддиабетическое состояние вплоть до сахарного диабета (стероидный диабет), так как эти вещества являются антагонистами инсулина.

Знание биоритмов выделения гормонов необходимо учитывать в клинической практике при распределении суточной дозы гормонов. Кроме того, при длительном лечении кортикоидными гормонами необходимо помнить, что эти лекарства нельзя резко отменять, так как при длительном лечении экзогенными кортикоидами тормозится выработка АКТГ аденогипофизом по механизму отрицательной обратной связи. В этих условиях ослабляется или даже полностью прекращается выработка корой надпочечников собственных эндогенных кортикоидов. Если резко прекратить введение экзогенных кортикоидов, развивается острая надпочечниковая недостаточность, которая может привести к летальному исходу. Это патологическое состояние получило название "синдром отмены". Для предотвращения атрофии надпочечников надо одновременно назначать кортикотропин.

 

Паращитовидные железы (glandulae parathyroideae; синоним: околощитовидные железы, паратиреоидные железы, эпителиальные тельца) — железы внутренней секреции, продуцирующие гормон, участвующий в регуляции кальциевого и фосфорного обмена.

У человека обычно две пары паращитовидных желез — верхняя и нижняя, однако число паращитовидных желез может варьировать от 4 до 12. Верхние паращитовидные железы. располагаются на задней поверхности щитовидной железы, на уровне верхних полюсов ее долей, вне капсулы. Нижние паращитовидные железы расположены, как правило, на уровне нижних полюсов долей щитовидной железы, однако паращитовидные железы этой пары, как и добавочные паращитовидные железы, могут находиться в толще щитовидной железы, под ее капсулой, в переднем или заднем средостении, у вилочковой железы, позади пищевода, вблизи сонной артерии в месте ее бифуркации и др.

Паращитовидные железы имеют округлую или удлиненную форму, они слегка сплющены, длина каждой железы от 2 до 8 мм, ширина 3—4 мм, толщина от 1,5 до 3 мм. Масса всех паращитовидных желез. в среднем составляет около 0,5 г (масса нижних П. ж. всегда больше массы верхних).

Каждая паращитовидная железа покрыта тонкой соединительнотканной капсулой, от которой внутрь железы отходят перегородки, в них располагаются кровеносные сосуды и вазомоторные нервные волокна. Кровоснабжение паращитовидных желез осуществляется в основном нижней щитовидной артерией, венозная кровь из паращитовидных желез собирается в вены щитовидной железы, трахеи и пищевода. Каждая паращитовидная железа иннервируется симпатическими волокнами верхних и нижних шейных, а также звездчатых узлов симпатического ствола своей половины, а парасимпатическая иннервация обеспечивается блуждающим нервом.

Паренхима паращитовидных желез. взрослого человека состоит преимущественно из так называемых главных паратироцитов, среди которых различают темные главные и светлые главные клетки, и небольшого числа паратироцитов, избирательно окрашивающихся кислотными красителями, — так называемых ацидофильных паратироцитов. В паренхиме паращитовидных желез. можно обнаружить клетки переходного типа между главными и ацидофильными паратироцитами, которые располагаются чаще всего по периферии желез. Различают также паратироциты, получившие название «пустых» (так называемые водянистые клетки). Главные паратироциты образуют гроздья, тяжи и скопления, а у людей пожилого возраста — и фолликулы с гомогенным коллоидом. В ткань паращитовидных желез могут быть вкраплены К-клетки, продуцирующие кальцитонин (см. Щитовидная железа), их обнаруживают преимущественно в околокапиллярной зоне нижних паращитовидных желез.

Физиологическое значение паращитовидной железы, состоит в секреции ими паратгормона, который вместе с кальцитонином, являющимся его антагонистом, и витамином D участвует в регуляции обмена кальция и фосфора в организме. Паратгормон (паратиреоидный гормон, паратиреокрин, паратирин, кальцитрин) представляет собой полипептид с молекулярной массой около 9500, построенный из 84 аминокислотных остатков.

Регуляция деятельности паращитовидных желез осуществляется по принципу обратной связи, регулирующим фактором является содержание кальция в крови, регулирующим гормоном — паратгормон. Основным стимулом к выбросу в кровоток паратгормона служит снижение концентрации кальция в крови (норма 2,25—2,75 ммоль/л, или 9—11 мг/100 мл). Органами-мишенями для паратгормона являются скелет и почки; паратгормон оказывает также влияние на кишечник, усиливая всасывание кальция. В костях паратгормон активирует резорбтивные процессы, что сопровождается поступлением кальция и фосфатов в кровь (с чем и связано повышение концентрации кальция в крови под действием паратгормона). Влияние паратгормона на остеокласты ингибируется кальцитонином. Деминерализация костной ткани при избытке паратгормона сопровождается увеличением активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови (см. Фосфатазы) и повышением выведения оксипролина (специфического компонента коллагена) с мочой из-за резорбции под влиянием паратгормона органического матрикса кости. В почках паратгормон уменьшает реабсорбцию фосфата в дистальных отделах почечных канальцев. Значительное увеличение выведения фосфатов с мочой (фосфатурический эффект паратгормона) сопровождается понижением содержания фосфора в крови. Несмотря на некоторое усиление реабсорбции кальция в почечных канальцах под влиянием паратгормона, выделение кальция с мочой из-за нарастающей гиперкальциемии в конечном счете увеличивается. Под влиянием паратгормона в почках стимулируется образование активного метаболита витамина D — 1,25-диоксихолекальциферола, который способствует увеличению всасывания кальция из кишечника. Т.о., действие паратгормона на всасывание кальция из кишечника может быть не прямым, а косвенным.

Паратгормон уменьшает отложение кальция в хрусталике (при нехватке этого гормона возникает катаракта), оказывает косвенное влияние на все кальцийзависимые ферменты и катализируемые ими реакции, в т.ч. на реакции, формирующие свертывающую систему крови. Метаболизируется паратгормон в основном в печени и почках, его экскреция через почки не превышает 1% от введенного в организм гормона. Время биологической полужизни паратгормона составляет 8—20 мин.

Функциональную активность паращитовидных желез исследуют путем определения содержания паратгормона в сыворотке крови. Наиболее информативен радиоиммунологический метод исследования, однако и он имеет определенные ограничения, поскольку паратгормон в кровотоке гетерогенен и представлен рядом пептидов. Нормальным считается содержание паратгормона в крови в пределах от 0,15 до 0,6—1,0 пг/мл. Регулируемость функции паращитовидной железы и степень ее автономии (при опухолевых процессах) оценивают по изменению концентрации паратгормона в крови при нагрузках препаратами кальция и снижении содержания кальция в пробе с кальцитрином (кальцитонином). Поскольку изменение функции паращитовидной железы сопровождается характерными биохимическими сдвигами, для ее косвенной оценки устанавливают концентрацию общего кальция и ионизированного Са2+ и неорганического фосфора в сыворотке крови, экскрецию кальция и фосфатов с мочой за сутки, определяют реабсорбцию фосфатов в дистальных отделах почечных канальцев и активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови. При гиперфункции паращитовидной железы выявляют увеличение концентрации общего и ионизированного кальция и снижение концентрации фосфора в крови, избыточную экскрецию кальция с мочой, снижение относительной величины канальцевой реабсорбции фосфатов, повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови. При гипофункции паращитовидной железы отмечают гипокальциемию, гипофосфатемию, гипокальциурию и гипофосфатурию. Тем не менее сложность и многообразие механизмов, контролирующих гомеостаз кальция и фосфора, требуют в каждом случае комплексной оценки всех теоретически возможных факторов, участвующих в процессе регуляции фосфорно-кальциевого обмена (см. Минеральный обмен). Паратгормон стимулирует аденилатциклазу и усиливает почечную экскрецию циклического 3,'5'-АМФ (цАМФ); содержанием цАМФ в суточной моче может служить показателем состояния функции П. ж. Нагрузка солями кальция у здоровых людей подавляет секрецию паратгормона и экскрецию цАМФ, при гиперпаратиреозе — не изменяет этих показателей; при гипопаратиреозе экскреция цАМФ после нагрузки солями кальция снижается и достигает нормы только после введения препаратов паратгормона.

Для дифференциальной диагностики гиперкальциемии используют пробу так называемого стероидного подавления (гиперкальциемия, не связанная с повышенной секрецией паратгормона, может быть ликвидирована кортикостероидами); пробу с нагрузкой тиазидовыми диуретиками, которые подавляют кальциурию, что при гиперпаратиреозе приводит к резкому повышению концентрации кальция в крови, в то время как у лиц без гиперпаратиреоза этого не наблюдается; пробу на толерантность к кальцию (при введении препаратов кальция больному гиперпаратиреозом функция паращитовидной железы не изменяется, в других случаях секреция паратгормона подавляется); тест с кальцитрином (кальцитонином), который повышает концентрацию паратгормона и снижает, но не до нормальных величин, содержание кальция в крови при гиперпаратиреозе, однако не влияет на концентрацию паратгормона при гиперкальциемии другого происхождения, и др. Как правило, для дифференциальной диагностики гиперкальцимии применяют несколько различных проб.

Для анатомической характеристики паращитовидных желез и определения их локализации используют рентгенографию (томографию) загрудинного пространства с контрастированием пищевода бариевой взвесью (проба Реберга — Земцова), радионуклидное сканирование паращитовидных желез с 75Se-селенметионином, ультразвуковое исследование, компьютерную томографию, термографию, а также селективную артериографию, катетеризацию вен с селективным забором крови для определения концентрации паратгормона.