Бронхолитики.

Основными ЛС для купирования приступа бронхиальной астмы являются селективные в2-адреномиметики (салбутамол, тербуталин, фенотерол,спиропент, орципреналин), Они избирательно стимулируют в2-АР гладких мышц и тучных клеток, что сопровождается активацией аденилатциклазы и накоплением цАМФ, который препятствует открытию кальциевых каналов в мембранах и связывает ионы кальция в клетках. Это сопровождается снижением активности актомиозина и расслаблением бронхиальных мышц, а также торможением выхода медиаторов аллергии из тучных клеток. Они не оказывают выраженного действия на сердце и сосуды, поэтому ПЭ (тахикардия, повышение АД) возникают редко. Эти ЛВ не разрушаются КОМТ, поэтому действуют длительно (4-6 ч) и могут назначаться ингаляционно, внутрь и в инъекциях. Основной путь введения ингаляционный с. помощью дозирующих ингаляторов. Препарат поступает непосредственно в бронхи, что позволяет создавать достаточные концентрации в бронхах небольшими дозами и снижать ПЭ. Действие развивается быстро. Если контакт аэрозоля со слизистой бронхов затруднен из-за скопления слизи или резкого затруднения дыхания, предпочтение отдают энтеральному и инъекционному путям введения. ПЭ чаще всего возникают при бесконтрольном использовании и передозировке препаратов. Наиболее серьезным осложнением является развитие рефрактерности в2-АР, в результате чего бронхолитический эффект исчезает, а расширение сосудов бронхов приводит к увеличению экссудации и отека слизистой. В таких случаях возрастает опасность формирования астматического статуса. Признаком рефрактерности в2-АР является отсутствие эффекта адреномиметиков в течение 4 ч. и более.

Изадрин стимулирует как в2-АР, так и в1-АР, поэтому обладает выраженным кардиотропным действием. В настоящее время его используют редко из-за частых ПЭ (тахикардия, аритмия, ишемия миокарда и боли в сердце).

Адреналин стимулирует все а- и в-АР, поэтому обладает широким спектром действия. Наряду с бронхолитическим эффектом он суживает сосуды (за исключением сосудов скелетных мышц и сердца), повышает АД, усиливает работу сердца, повышает сахар крови. Эти эффекты при лечении бронхиальной астмы нежелательны. Однако бронхолитический эффект возникает от дозы, которая мало влияет на сердце и сосуды, поэтому при правильном применении адреналина ПЭ можно свести до минимума. Назначают в/м, так как из подкожной клетчатки всасывание адреналина замедленно из-за спазма сосудов в результате возбуждения а-АР. Эффект возникает через 3-5 мин и сохраняется 30-40 мин. Адреналин противопоказан при заболеваниях сердца и сосудов, аритмиях, гипертонии, сахарном диабете, тиреотоксикозе, а также при рефрактерности в2-АР.

Эфедрина гидрохлорид - непрямой а-в-адреномиметик (симпатомиметик). По силе действия значительно уступает адреналину, но превосходит его по продолжительности эффекта. Не разрушается в пищевом канале, легко всасывается, поэтому назначается внутрь и парэнтерально. При приеме внутрь эффект развивается через 30-40 мин, при в/м введении - через 15 мин, продолжительность действия - 4-6 ч. Назначают при нетяжелых приступах. Противопоказан в тех же случаях, что и адреналин. При его применении возможны возбуждение ЦНС и бессоница. В последние годы его используют мало.

М-холиноблокаторы. Механизм бронхолитического действия связан с блокадой м-ХР гладких мышц и тучных клеток, благодаря чему устраняется действие на них АЦХ. Это приводит к расслаблению мышц бронхов, угнетению дегрануляции тучных клеток и повышению устойчивости к факторам ананафилаксии. Угнетается также секреция бронхиальных желез.

Основной препарат этой группы- ипратропия бромид (атровент). Помимо блокады м-ХР он тормозит выделение тромбоксана А2 из тромбоцицитов, который считают мощным спазмогеном. Препарат плохо проникает через мембраны, поэтому оказывает незначительное резорбтивное действие. Его применяют ингаляционно в виде аэрозоля. Эффект возникает через 20-30 мин, достигает максимума через 1,5-2 ч. и сохраняется 4-8 ч. По активности уступает в2-адреномиметикам, но привыкание к нему развивается значительно медленнее. ПЭ: иногда чувство першения в горле и умеренная сухость во рту.

Атропин обладает слабым бронхолитическим эффектом и действует преимущественно а тех случаях, когда бронхоспазм связан с повышенной чувствительностью гладких мышц к холинергическим влияниям (напр., после гриппа, при хронических бронхитах и т.п.). В детской практике атропин и синтетитические м-холиноблокаторы не применяют. Они обладают широким спектром действия, поэтому вызывают много ПЭ (сухость во рту, нарушение выделения мокроты, тахикардия и др.). Платифиллин вызывает меньше ПЭ, но бронхолитическое действие у него выражено недостаточно.

Миотропные бронхолитики (эуфиллин, теофиллин). МД эуфиллина сложный. Он угнетает фосфодиэстеразу, что приводит к накоплению цАМФ, ослабляет бронхоспастическое действие ПГ F2а, стимулирует освобождение адреналина из надпочечников и НА из симпатических окончаний. Увеличение содержания НА и адреналина связывают с блокадой аденозиновых рецепторов, стимуляция которых тормозит выделение катехоламинов. Эуфиллин оказывает также стабилизирующее действие на мембраны тучных клеток и уменьшает выделение факторов анафилаксии. Помимо бронхолитического эффекта эуфиллин улучшает вентиляцию легких за счет усиления сокращений диафрагмы и межреберных мышц, расширяет сосуды легких, почек, сердца, скелетных мышц и уменьшает гемодинамическую нагрузку на сердце. Непосредственно на сердце оказывает кардиотоническое действие и увеличивает потребление кислорода.

Эуфиллин при приеме внутрь всасывается хорошо (90%). Для быстрого эффекта вводят в/в. При в/м введении всасывается медленно и оказывает раздражающее действие. В крови 50-60% связывается с белками, в тканях распределяется равномерно. Терапевтическая концентрация в крови достигается при приеме внутрь через 1-2 ч.и сохраняется до 6 ч. Метаболизм осуществляется в печени, замедляется при гипоксии, лихорадке, сердечной и печеночной недостаточности, а также в ночное время. 3 этих случаях дозу эуфиллина необходимо уменьшать. Выводится почками в виде метаболитов (90%) и в неизмененном виде (10%). ПЭ: раздражение ЖКТ и диспептические расстройства, возбуждение ЦНС (беспокойство, бессоница, тремор, при тяжелой интоксикации - судороги, галлюцинации), тахикардия, аритмия, иногда сердечная недостаточность. Эуфиллин противопоказан при гиперацидных гастритах, язвенной болезни, органических заболеваниях сердца и коронарных сосудов, атеросклерозе и т.д.

Противоаллергические, десенси6илизирующие и противовоспалительные средства включают: 1) ЛС, тормозящие высвобождение тучными клетками медиаторов анафилаксии (кромолин-натрий, кетотифен); 2) глюкокортикоиды (бекламетазон, преднизолон, дексаметазон, триамцинолон).

Кромолин-натрий (интал) угнетает фосфодиэстеразу, что сопровождается накоплением цАМФ и снижением проницаемости мембран тучных клеток. Лечебный эффект максимально проявляется при аллергической (атопической) бронхиальной астме, менее выражен при рефлекторной астме и почти не проявляется при инфекционно-аллергической. Препарат действует только профилактически и не купирует возникший приступ. Поэтому его назначают для профилактики приступов в межприступном периоде. Он более эффективен у детей и может действовать при гормонозависимой астме. В кишечнике не всасывается, поэтому назначается только ингаляционно. Продолжительность действия - 4-6 ч. Не токсичен, не вызывает привыкания и зависимости. ПЭ (кашель, першение в горле) связаны с раздражающим действием и их легко устранить, запивая ингаляции теплой водой. Отмену препарата надо производить постепенно, уменьшая число ингаляций в течение 10-14 дней.

Кетотифен (задитен) тормозит высвобождение из тучных клеток гистамина и других факторов анафилаксии, угнетая фосфодиэстеразу и блокируя кальциевые каналы. Он предупреждает бронхоспазм, вызванный аллергенами и неспецифическими провоцирующими факторами. Кетотифен хорошо всасывается в кишечнике и действует 12 ч. Биотрансформация происходит в печени путем деметилирования и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Выделяется с мочой в виде активных метаболитов. Нетоксичен, но в первые дни приема может вызывать сонливость, связанную с антигистаминным действием. Назначают длительно.

Глюкокортикоиды оказывают влияние на все звенья патогенеза бронхиальной обструкции. Они незаменимы при тяжелой бронхиальной астме, которая приобрела гормонозависимый характер, и при астматическом состоянии. МД связывают со стабилизацией мембран тучных клеток и их гранул, торможением синтеза и высвобождения медиаторов воспаления (простагландины, лейкотриены, кинины, протеазы и др.), медиаторов анафилаксии, антител, с увеличением синтеза цАМФ и угнетением цГМФ, с повышением чувствительности в2-АР, а также с прямым действием на гладкие мышцы бронхов.

В крови глюкокортикоиды находятся в свободном и связанном состоянии, инактивируются в печени путем конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами, конъюгаты выделяются почками. Препараты назначают ингаляционно, внутрь, в/м и в/в. Для ингаляций используют беклометазона дипропионат (Бекломет, Бекотид), триамцинолона ацетонид, которые через слизистые бронхов всасываются плохо и оказывают местное действие. Эффект развивается постепенно, поэтому для купирования приступа их не применяют. При длительном применении могут вызвать кандидоз полости рта. Внутрь и парэнтерально назначают првднизолон, дексаметазон, триамцинолон и гидрокортизон. Их используют а тех случаях, когда ингаляционные препараты недостаточно эффективны, а также при развитии астматического состояния. ПЭ при коротких курсах лечения обычно не возникают, а при длительном применении могут возникать разнообразные нарушения обмена веществ, функций ЦНС, эндокринных желез, ЖКТ, ССС, опорно-двигательиого аппарата и т.д.

Комбинированные препараты (теофедрин, солутан, антасман, беродуал, дитэк и др.) испольауют для купирования и профилактики приступов. Принцип комбинирования основан на синергидном взаимодействии ЛС с разным МД. Помимо патентованных ЛС можно использовать следующие комбинации: 1) эуфиллин с адреналином, 2) эуфиллин с в2-адреномиметиками, 3) адреномиметики с ипратропия бромидом, 4) в2-адреномиметики с беклометазоном, 5) эуфиллин с преднизолоном (при астматическом статусе).

Отхаркивающие ЛС имеют важное значение в лечении бронхиальной астмы. Во время приступа происходит накопление вязкого секрета в бронхах, связанное с гиперсекрецией бронхиальных желез и угнетением моторной функции бронхиол и мерцательного эпителия. Для улучшения выделения мокроты преимущественно используют отхаркивающие средства прямого действия (муколитики): калия йодид, натрия йодид, натрия гидрокарбонат, ацетилцистеин (мукалтин), бромгексин и др. Более подробно об этих ЛС будет сказано в следующей лекции.

Лекция 16.

СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ (продолжение).

В этой лекции будут изложены основные сведения о ЛС, используемых при кашле, отеке легких и угнетении дыхания.