Лекция 2. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ

 

Виды клеток, пути транспорта патогенного агента в клетку, законы системности клетки, стадии парабиоза клетки, защитные системы клеток (лизосомы, ксенобиотики, АО), главные причины и общие механизмы повреждения клеток, главные механизмы клеточной адаптации к повреждению, виды клеточных дистрофий, активные формы кислорода (АФК), хлора, азота – патологические и физиологические эффекты, антиоксиданты; типовые реакции при повреждении клеточных органелл, стадии повреждения клетки, некробиоз, гипоксический некробиоз, отличия некроза и апоптоза; болезни нарушения апоптоза.

ВИДЫ КЛЕТОК: Удобно класифицировать по способности к делению: Стволовые клетки: самоподдерживающаяся популяция, дифференцирующаяся в разных направлениях (полипотентные – костного мозга). Лабильные – постоянно пролиферирующиеся тканевые клетки (самоподдерживающаяся популяция, дифференцированная в одном направлении – молодые клетки эпидермиса, клетки крипт кишечника, эритроидный и миелоидные ростки костного мозга). Стабильно пролиферирующие ткане-специфические (дифференцированные) клетки - клеткимерокриновыхжелез, печени, почек, поджелудочной железы, соединительной ткани, хрящ (могут переходить в состояния покоя и регенерации путем ускорения пролиферации). Клетки, индуцируемые к пролиферации, но сами не пролиферирующие (Т- и В-лимфоциты). Статические – ядросодержащие необратимо дифференцированные, специализированные, непролиферирующие никогда (нервные, мышечные, гранулоциты, жировые, макрофаги – регенерация этих клеток происходит путем гипертрофии). Малигнизированные клетки– утратили стадию покоя.

КЛЕТКА КАК ЕДИНАЯ СИСТЕМА:Главнаяфункция клетки – адаптация (к собственным внутриклеточным потребностям и к внешним воздействиям), формируется на основе структурных элементов и запрограммированных генетически функций. Клетка – сложная система, подчиняется законам системности: взаимодействие ее элементов придает клетке новое качество (цельность клетки – все элементы ее функционируют в тесном единстве). Каждая клетка стремится к поддержанию собственного гомеостаза (постоянно адаптируется к среде – внутренней среде организма), повреждение каждого элемента ведет к изменению деятельности клетки в целом. Клетка эволюционирует (возникает – с учетом наследственности в т.ч. мутаций и с учетом типа клеточной дифференцировки, что определяется клеточным окружением; существует определенный срок, стареет и отмирает). Клетка находится под воздействием среды (нервы – трофическое влияние на клетки, гормоны, медиаторы, цитокины в т.ч. АФК (активные формы кислорода). Примеры - рибосомы формируют полисомы для синтеза белка только в присутствии СТГ; внешние ионы Na⁺ поддерживают электропотенциал мембраны, а Са²⁺ передают сигналы в клетку и пр.

КЛЕТКА - ЭЛЕМЕНТ ТКАНИ:клетка функционирует вместе с другими, объединяясь в ткань кейлонами и др. цитокинами (в т.ч. Н₂О₂). В ткани каждая клетка функционирует ритмично – часть клеток работает, др. «отдыхает», при нагрузке возрастает кооперативная деятельность клеток. Аналогично, ритмично работают рибосомы, митохондрии, лизосомы и др. части клеток. Никогда не работают на максимуме все клетки и все части ее. Диссинхронозы – нарушения ритма клеток, ведут к дезадаптации; сейчас выделяют как болезнь.

ИСТОЩЕНИЕ КЛЕТКИ (парабиоз Введенского): при продолжающемся периодическом стимуле максимальный ответ со временем снижается. Стадии: провизорная (одинаковая реакция на сильный и слабый ответ), парадоксальная (реакция сильнее на слабое воздействие), тормозная (реакции нет).

 

ПУТИ ТРАНСПОРТА ПАТОГЕННОГО АГЕНТА В КЛЕТКУ: Патогенный агент нарушает электрогенные, барьерные и метаболические свойства клеток:

1. Простая диффузия: А. По градиенту: липидо–растворимые вещества: жирные кислоты, эфиры;

Б) Через каналы мембран: вода и низкомолекулярные вещества, ионы – по электрохимическому градиенту.

2. Активный трнспорт (с участием переносчиков) в т.ч. блокада нормального транспорта (ионы Zn блокируют транспорт ионов Са):

А. Облегченная диффузия – моносахара и неэлектролиты;

Б. Сопряженный транспорт (с Na⁺, К⁺, Са²⁺ каналами и – насосы или АТФазная помпа).

3. Пиноцитоз (из капилляров в межклеточное пространство и далее в ткани, перенос крупных молекул с образованием фаголизосом – транспорт к лизосомам и аппарату Гольджи).

4. Адсорбционный эндоцитоз (максимально эффективен):

А. Специфическое связывание лиганда рецепторами (медиаторы, гормоны и пр.)

Б. Неспецифическая и относительно специфическая адсорбция (токсины – дифтерийный, холерный – стимуляция цАМФ).

5. Фагоцитоз – незавершенный – микобактерии.

6. Эндоневральный транспорт: с тканевой жидкостью по нервным стволам - нейтротоксины, бактерии лепры.

7. Ретроградный транспорт:ретроградный ток аксоплазмы нейронов (80-120 мм в сутки).

ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ ЗАЩИТА:

1. ЛИЗОСОМАЛЬНАЯ СИСТЕМА – имеет место неспецифический и специфический перенос веществ через мембрану в цитозоль и лизосомы (фаголиосомы), закисление внутри лизосом и разрушение (90% в норме) или депонирование белков (10%).

2. МОНООКСИГЕНАЗНАЯ СИСТЕМА: в микросомах – система цитохрома Р450 с участием НАДФ*Н и ФАД вызывает немедленный катализ окисления низкомолекулярных липофильных веществ (ксенобиотиков): в печени, легких, ЖКТ, лимфоидной системе, почках, коже – образуются гидрофильные ионизированные молекулы выводящиеся обычно после конъюгации глутатион-трансферазами (глутатион-конъюгаты) и инактивации. Но: нет в сердце, головном мозгу; кроме того - некоторые вещества токсифицируются таким образом (превращая хлороформ в фосген, бензпирен в канцероген).

3. СИСТЕМА АФК и АО:Свободные радикалы – соединения с неспаренным электроном, высоко реакционноспособны.

АФК – активные формы О₂ (и хора, азота и перекиси липидов):

О₂^-* Супероксидный анион-радикал (во всех клетках, родоначальник всех АФК, не токсичен, быстро разрушается СОД (+2Н⁺) до перекиси водорода и О₂, практически весь эффект его - местный. Н₂О₂ - Пероксид водорода (при стимуляции макрофагов, в МХ и микросомах, в мембранах макрофагов), в присутствии переменных металлов (Fe²⁺) дает высокореакционный гидроксильный радикал: НО* как основной патогенный агент; стабилен - переносит эффект АФК в тканях по всему организму.

НО*₂ Гидроперекисный радикал и НО* Гидроксильный радикал - главный патогенный агент, образуется в присутствии переменных металлов из перекиси водорода, повреждает ДНК, мутагенен, общетоксичен, инициирует ПОЛ - цитотоксичен. Местное действие (в месте образования): 100 мкс живет, 100 нм средний радиус действия

¹О₂ - Синглетный кислород. Образуется при УФ облучении.

Fe²⁺ - Главный инициатор образования токсичных форм АФК (НО^*) и запуска цепной ПОЛ.

АФХлора: СlO^- Гипохлорит (из перекиси водорода под действием миелопериксидазы (МПО) лейкоцитов, атакует аминогруппы белков – превращает их в хлорамин)

АФАзота: ONOO Пероксинитрит (Из окиси азота и супероксидного анион-радикала) и NO * радикал.

Системы перекисного окисления липидов в норме: НАД *Н – зависимая система в микросомах и аскорбат - зависимая в микросомах, МХ и лизосомах. Источники перекисного окисления: митохондрии – перекись иО₂^-но только при ишемии и в старости, и Система Ксантионксадазы - О₂^-, при участии НАДФ-оксидаз мембран (макрофагов). В патологии: формирование АФК при реоксигенации после ишемии (МХ), нарушениях обмена, облучении, УФ облучении.

Антиоксидантные СИСТЕМЫ (АО): 1. Глутатитон-аскорбат и токоферолы (обратимые окислительно-восстановительные состояния) с регенерацией от пула НАД*Н и НАДФ*Н клеток.

2. Ферменты: каталаза, пероксидаза, супероксиддисмутаза.

3. Липидные АО – на перекисное окисление липидов: токоферол главный.

4. Ферментативаное расщепление перекисей липидов.

5. Эндогенные АО: холестерин, стероиды, алкоголь,

6. Экзогенные АО: вит Е,А,С,Р,Q, биофлавониды

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АФК: неспецифический иммунитет (фагоцитоз) - анти-инфекционный эффект, регуляция воспаления; специфический иммунитет (А-клетки, Т-лимф.); антиопухолевый иммунитет (ЕК, ИЛ-1 из А-кл.); регенерация (через Т-регуляторы деления клеток); внутриклеточные регуляторы клеточного деления; внутриклеточные регуляторы апоптоза; межклеточные переносчики апоптоза; регуляторы сосудистого тонуса (через NO?); регуляция обновления мембран клеток (ПОЛ?); общеадаптационные эффекты (оксидативный стресс и дистресс) и др.

ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ – нарушение ее жизнедеятельности в результате влияния патогенного агента.

Главные причины клеточных повреждений: гипоксия, ацидоз, активация АФК, денатурация белка, повышение проницаемости клеточных мембран, дисбаланс ионов и воды.

Общие механизмы клеточной альтерации: повреждение мембран с активацией свободнорадикальных процессов и активацией ферментов (гидролаз мембранных, лизосомальных, цитоплазматических), нарушение ионных каналов и насосов - ионного состава клеток и набухание клетки и митохондрий с нарушением синтеза АТФ, нарушение мембранного потенциала клетки - все они ведут к нарушению всех специфич. функций клеток, активации лизосомальных ферментов, ацидозу и лизису клеток.

Специфические механизмы повреждения клеток (примеры):изменение осмотического давления с гипергидратацией (осмотический гемолиз например); разобщители окисления и фосфорилирования – динитрофенол например снижает синтез АТФ одновременно увеличивая дыхание клеток.