Босентан

 

Впервые оценили босентан при ЛАГ в относительно небольшом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом мультицентровом исследовании, где 32 пациента с ИЛАГ с функциональным классом III или IV или с ЛАГ, ассоциированной со спектром склеродермных болезней, были рандомизированы, чтобы получить босентан против плацебо (отношение 2:1) (142). После 12 недель тест 6МТ улучшился на 70 м (от 360 плюс или минус 19 м вначале до 430 плюс или минус 14 м после 12 недель; p<0.05) в группе босентана,

тогда как не было замечено улучшение в группе плацебо (355 плюс или минус 25 м в начале и 349 плюс или минус 44 м после 12 недель). Среднее изменение от базового составляло 51 м с босентаном против -6 м с плацебо. Среднее различие между группами в тесте 6МПТ было 76 плюс или минус 31 м. (среднее плюс или минус SEM) в пользу босентана (95% доверительный интервал: 12 - 139; p=0.021). Босентан повышал сердечный индекс и уменьшал mPAP и PVR. Функциональный класс улучшался у пациентов, получающих босентан.

Второе двойное слепое плацебо контролируемое исследование оценило босентан у 213 пациентовх с WHO функциональным классом III - IV ЛАГ (или идиопатической или связанной с болезнью соединительной ткани), которые были рандомизированы к плацебо или босентану 125 или 250 мг два раза в день на протяжении минимум 16 недель (62.5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем целевая доза) (143). Первичными и конечными точками были изменения в толерантности к физической нагрузке (оцениваемой тестом 6МПТ), а вторичные конечные точки включали изменения в индексе одышки Borg, WHO функциональном классе и во времени от рандомизации до клинического ухудшения. После 16 недель босентан улучшил тест 6МПТ на 36 м,

тогда как ухудшение (- 8 м) было замечено с плацебо, а различия теста 6МПТ между группами лечения в среднем составили 44 м в пользу босентана (95% доверительный интервал: 21 - 67 м, p=0.0002). Эффективная доза не установлена, хотя плацебосравнимое улучшение теста 6МПТ на в настоящее время FDA-одобренную дозу 125 мг два раза в день составляло 35 м. Это исследование было первым в оценке таких конечных точек, как время клинического ухудшения, смешанная заболеваемость и смертность. Время клинического ухудшения было определено в этом исследовании как время до смерти, трансплантации легкого, госпитализация с ЛГ, отсутствия клинического ухудшения или ухудшения, приведшему к прекращению терапии, потребности в терапии эпопростенолом или предсердной септостомии. Риск клинического ухудшения был уменьшен при приеме босентана по сравнению с плацебо (p=0.0015). Нарушенная печеночная функция (обозначенная

поднятыми уровнями аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы), обморок и гиперемия наблюдались наиболее часто в группе босентана. Нарушенная печеночная функция была зависима от дозы, наиболее часто наблюдалась как побочное действие при высокой дозировке босентана (250 мг два раза в день), чем в группе низкой дозировки (125 мг два раза в день) (14% против 5%, соответственно).

В печати доступны данные о долгосрочной терапии босентаном. McLaughlin и др. (82) сообщили в пласебо-не-контролируемом исследовании терапии первой линии босентаном с дополнением или переходом к другой терапии, если необходимо, которое привело к выживаемости по оценке Kaplan-Meier 96% за 12 месяцев и 89% за 24 месяца. В конце 12 и 24 месяцев 85% и 70% пациентов, соответственно, оставались живыми и на

монотерапии босентаном. О подобной частоте выживаемости 90% и 87 % за 1 и 2 года сообщили в единственном центровом ретроспективном анализе (144). Однако, основываясь на предопределенных

клинических критериях, 44% пациентов потребовали терапии простаноидами во время наблюдения. Sitbon и др. (145) сравнили в плацебо-не-контролируемом исследовании выживаемость ИЛАГ в функциональном классе III, леченых босентаном с историческими данными подобных пациентов, леченых эпопростенолом. Начальные характеристики 139 пациентов, леченых босентаном, и 346 пациентов, леченых эпопростенолом показали, что когорта эпопростенола имела более тяжелую болезнь. Оценка выживаемости Kaplan-Meier после 1 и 2 года составляли 97% и 91 %, соответственно, в когорте босентана и 91 % и 84 % в когорте эпопростенола.

Терапия босентаном была также оценена Galie и др. (146) в мультицентровом двойном слепом рандомизированном и плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с функциональным классом III

синдрома Eisenmenger (исследование BREATHE-5 [Tracleer (Bosentan) in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension Related to Eisenmenger Physiology]). Пятьдесят четыре пациента были рандомизированы 2:1 к босентану против плацебо на 16 недель. Босентан не ухудшал кислородную насыщенность и, по сравнению с плацебо, босентан уменьшал легочный сосудистый индекс сопротивления, уменьшал mPAP и увеличивал

толерантность к физической нагрузке. Четыре пациента выбыли из-за неблагоприятных событий, 2 (5%) в группе босентана и 2 (12%) в группе плацебо. Плацебо-не-контролируемые исследования босентана показывают клиническое улучшение у пациентов с ВИЧ и ЛАГ, в то время как предварительные данные показывают пользу для пациентов с неоперабeльной CTEPH и ранней стадией болезни (147, 148). Босентан был также недавно

оценен в популяции с мягкой симптоматикой или с функциональным классом II (149). В этом исследовании 168 пациентов с ЛАГ (ИЛАГ, СЛАГ, ЛАГ, связанная с болезнью соединительной ткани, использованием анорексигена, ВИЧ, ВПС) со средним 6МПТ перед исследованием 435 м были рандомизированы к босертану или плацебо в течение 26 недель. Было существенное улучшение в одной первичной конечной точке (изменение) PVR, но не в другой (изменения теста 6МПТ). Было улучшение вторичной конечной точки – времени клинического ухудшения. Профиль неблагоприятных случаев с босентаном был подобен предыдущим

исследованиям.

Босентан в настоящее время широко используется у пациентов с ЛАГ. Закрытые долговременные наблюдения как эффективности так и безопасности продолжаются. FDA требует, чтобы тесты функции печени

проверялись ежемесячно, а гематокрит должен проверяться каждые 3 месяца. В добавок к возможности гепатотоксичности возможны другие побочные эффекты, включая анемию и отёки. Гормональные методы регулирования рождаемости могут быть менее эффективный с параллельным приемом босентана, рекомендуются методы барьерной контрацепции. Это особенно важно, потому что босентан потенциально

тератогенен. Есть опасность, что антагонисты эндотелина как класс могут вызвать атрофию яичка и мужское бесплодие. Молодым мужчинам надо сообщать о такой возможности до приема этих препаратов.