Ворсинчатый хорион

Третичные ворсинки хорошо развиты на стороне, обращённой к миометрию, где образуется ворсинчатый хорион. В ворсинчатом хорионе капилляры приближены к базальной мембране трофобласта и образуют поверхностную капиллярную сеть. Среди клеточных элементов стромы третичных ворсинок присутствуют макрофаги — клетки Хофбауэра. От вершины ворсинок в сторону децидуальной ткани отходят клеточные столбики (колонны), состоящие из клеток цитотрофобласта, контактирующих с поверхностной компактной зоной децидуальной оболочки. В области контакта формируется зона коагуляционного некроза (слой Нитабух). Далее клетки цитотрофобласта проникают в губчатую зону эндометрия, миометрий и стенку сосудов матки. Врастание цитотрофобласта на 6-й неделе беременности в стенку спиральных артерий приводит к вскрытию их просвета и установлению циркуляции материнской крови между ворсинками хориона. Ворсинки, тесно связанные с материнской тканью, называют якорными, или закрепляющими. Но большинство ворсинок в полостях базальной части децидуальной оболочки лежит более или менее свободно.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИМПЛАНТАЦИИ И РАЗВИТИЯ ПЛАЦЕНТЫ

В предимплантационный период клетки эндометрия экспрессируют A-рецепторы прогестерона и -рецепторы эстрогена. Эстроген, связываясь со своими рецепторами, инициирует формирование рецептивного поля для бластоцисты в эндометрии, а также стимулирует образование в эндометрии ряда ростовых факторов, наиболее значимым из которых является лейкоз ингибирующий фактор (LIF, L eukemia I nhibitory F actor). LIF играет важную роль в запуске и нормальном ходе имплантации. LIF продуцируется клетками эпителия и желёз эндометрия в середине секреторной фазы менструального цикла, а во время имплантации — клетками стромы эндометрия.

Первый этап в ходе имплантации — слабое и нестабильное связывание бластоцисты с эпителием рецептивного участка примированного гормонами эндометрия. При этом бластоциста освобождается от прозрачной оболочки, а клетки трофобласта начинают экспрессировать L-селектин. Одновременно в эпителиальных клетках эндометрия рецептивного участка активируются олигосахаридные лиганды, они связываются с L-селектином клеток трофобласта. Такое связывание относительно нестабильно. Затем слабое связывание становится прочным, что позволяет трофобласту внедряться в ткань эндометрия.

В прочном связывании с эндометрием участвуют интегрины. Так, экспрессируемый трофобластом _₃ интегрин связывается с фибронектином и перлеканом (гепаран сульфат протеогликаном) внеклеточного матрикса эндометрия. _₃ Интегрин экспрессируется также клетками эпителия эндометрия в 19–24 сутки менструального цикла, когда рецептивность эндометрия для бластоцисты оптимальна. У женщин с дефектами лютеиновой фазы овариально-менструального цикла отмечено отсутствие _₃ интегрина в эпителии эндометрия, что ведёт к бесплодию.

LIF, фактор роста эпидермиса, интерлейкин-1, инсулиноподобные факторы роста, в присутствии Hox A10 регулируют активность циклооксигеназы и образование простагландинов, необходимых для имплантации. Циклооксигеназа (COX) существует в двух изоформах: конститутивной (COX-1) и индуцибельной (COX-2). В эндометрии прогестерон и эстроген подавляют образование COX-1 в середине лютеиновой фазы овариального цикла, тогда как образование COX-2 сохраняется. При дефектах COX-2 и отсутствии простагландинов (особенно простациклина) имплантации не происходит. Простагландин I₂, продуцируемый с участием COX-2, является лигандом для PPAR. Ядерный рецептор PPAR (P eroxisome P roliferator- A ctivated R eceptor ) важен для имплантации, дифференцировки и функционирования трофобласта; дефекты PPAR ведут к аномальному развитию плаценты.

В ходе имплантации продукция цитотрофобластом протеиназ (в частности, металлопротеиназы-9) и их активность нарастают; усилению образования и активности металлопротеиназы-9 способствует ИЛ1, продуцируемый эндометрием.

В ходе формирования ворсин плаценты клетки цитотрофобласта экспрессируют фактор glial cells missing -1 (контролирующий переход нейрон–глия у Drosophila).

В развитии децидуальной реакции участвуют интерлейкин-11, инсулиноподобные факторы роста, Hox A10, фактор транскрипции forkhead.

В дифференцировке цитотрофобласта и инвазии в эндометрий большую роль играет содержание кислорода. Кислород контролирует баланс между пролиферацией цитотрофобласта и его дифференцировкой. Ранние события развития плаценты происходят в условиях относительной гипоксии (2–5% O₂), что является благоприятным условием для пролиферации, но не дифференцировки цитотрофобласта в ходе имплантации; количество клеток в составе цитотрофобласта быстро увеличивается. Клетки цитотрофобласта внедряются глубже в стенку матки и перекрывают просвет материнских сосудов, поддерживая тем самым состояние физиологической гипоксии. Таким образом, в течение первого триместра беременности наблюдается преобладающий рост цитотрофобласта по сравнению с ростом плода, сохраняющего сравнительно небольшие размеры, то есть формирование плаценты предваряет рост плода. Во вторую половину беременности, при наличии зрелой функционирующей плаценты, происходит быстрый рост плода.

Реакции клеток на недостаток O₂ контролируются индуцированным гипоксией фактором HIF (H ypoxia- I nducible F actor). Три белка семейства HIF являются факторами транскрипции bHLH, которые содержат Per/Arnt/Simдомен, способствующий димеризации HIF с HIF. Гетеродимеры активируют транскрипцию ряда важных генов, в промоторе которых присутствует HIF-чувствительный элемент. По мере углубления в стенку матки и внедрения в материнские сосуды клетки трофобласта получают доступ к большему количеству кислорода, который опосредует их выход из клеточного цикла и последующую дифференцировку.

К 10–12 неделям беременности начинается ток крови в межворсинчатых пространствах. По мере эндоваскулярной инвазии цитотрофобласта клетки мигрируют вдоль спиральных артерий, замещая эндотелий, а также проникая в их мышечную оболочку. Просвет артерий значительно увеличивается. Это усиливает кровоснабжение, что необходимо для поддержания быстрого роста плода на более поздних сроках беременности. Недостаточность внутрисосудистой инвазии трофобласта может привести к аборту; неспособность к внедрению на необходимую глубину сдерживает роста плода.

Многие обычные препараты (например, никотин) отрицательно влияют на дифференцировку трофобласта и взаимоотношение между матерью и плодом, в том числе на плацентарный транспорт аминокислот и рост плода. Субклинические вирусные (например, цитомегаловирус) или бактериальные инфекции могут ингибировать дифференцировку цитотрофобласта и/или внедрение (инвазию) в эндометрий.

В случае трисомии 21 нарушена способность клеток цитотрофобласта сливаться и формировать синцитиотрофобласт. При этом снижается инвазивная активность трофобласта и отмечено увеличение количества его клеток, вступающих в апоптоз. Подобные дефекты могут быть причиной аборта. В других случаях, например при плацентарном мозаицизме, который выявлен в 2% беременностей, закончившихся живым плодом, отмечено частое ограничение роста плода.