Обзор современного состояния исследований и разработок

 

В течение последних десятилетий как в РФ, так и за рубежом очень много исследовательских работ посвящено созданию систем доставки или систем транспорта, которые позволили бы контролировать судьбу лекарственного препарата в организме пациента, воздействуя на процессы его адсорбции, распределения по тканям, метаболизму и выведению. (Stozek T.,1992; Katare O.P., и др. 1995; Mort M.,2000; M.K.Basu, 2005, Vasir J. K. и др. 2007)

Системы транспорта/доставки лекарств можно условно классифицировать, исходя из их физической формы или функциональных свойств. Если классифицировать эти системы на основании функциональных свойств, то различают системы транспорта первого, второго и третьего поколений. Так называемые системы первого поколения способны доставлять активную субстанцию специфично к определенной мишени, но не могут рассматриваться в качестве истинных переносчиков, т.к. должны быть введены как можно ближе к возможному месту действия. Напротив, переносчики второго поколения – это системы, представляющие собой истинные переносчики. Они способны не только освобождать активные компоненты при достижении мишени, но также служить переносчиками в обычном смысле. Эта группа включает так называемые инертные коллоидные системы транспорта/доставки, такие как липосомы, нанокапсулы и наносферы.

К системам третьего поколения относят все системы второго поколения, «истинные переносчики», но отличающиеся тем, что они «способны» специфически узнавать мишень. Например, если использовать моноклональные антитела то можно сделать коллоидные частицы второго поколения (липосомы, наночастицы, наносферы) транспортными частицами третьего поколения, способными «узнавать мишень». Такой транспорт лекарственных соединений называется селективным или направленным.

Если классифицировать условно транспортные системы лекарств на основе их физической формы, то различают молекулярные переносчики и переносчики на основе частиц. Примером молекулярных переносчиков может быть растворимый полимер, к кот орому молекулы лекарства присоединяют ковалентно. Иногда делают сложную конструкцию, состоящую из молекул лекарства, переносчика (транспортера) и лиганда (коньюгаты полимер-лекарство-антитело) и т.д. Основной недостаток молекулярных переносчиков - величина полезной нагрузки для каждой молекулы-носителя. Если в качестве переносчика использовать частицу (наночастицу), то количество переносимого лекарства в пересчете на одну транспортную единицу резко возрастает.

Применение лекарств, снабженных системами доставки, в принципе позволяет:

- пролонгировать действие лекарства, и как следствие, снизить частоту приёма препарата;

- обеспечить необходимую биосовместимость и защитить лекарство от преждевременной биодеградации;

- увеличить биодоступность веществ с неоптимальными транспортными свойствами;

- преодолеть биологические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер и стенки желудочно-кишечного тракта;

- осуществлять направленный транспорт лекарств (ткане- и/или мишень-специфичная доставка);

- обеспечить контролируемое высвобождение лекарства (обратный ответ, местная или удаленная активация), а также поддержать его оптимальную терапевтическую концентрацию;

- минимизировать побочные эффекты лекарственных веществ и их метаболитов;

- обеспечить возможность визуализации очага патологического процесса, контроля взаимодействия лекарственных соединений с целевыми биологическими мишенями (Соснов А.В. и др., 2008)

Особый интерес в области разработки систем транспорта лекарств в последние годы вызывают переносчики на основе фосфолипидов (липосомы) и полимеров, так как с их помощью можно транспортировать очень широкий спектр препаратов (от традиционных лекарственных субстанций, до генных конструкций), а ряд лекарственных препаратов, полученных на их основе уже внедрен в медицинскую практику (Emerich and Thanos, 2007; Wagner, 2007, Semple et al., 2001; Fenske and Cullis, 2005; Zimmermann et al., 2006).

В целом, как переносчики лекарств, липосомы имеют ряд преимуществ перед полимерными системами (Fenske et al., 2001). Это связано с тем, что фосфолипидная мембрана липосом представляет собой миметик (или копирует) наиболее распространенной структуры в природе – липидного бислоя мембран клеток. Липидный бислой представляет собой удивительный барьер, который обеспечивает образование внутриклеточного пространства и надежно защищает его «содержимое». Поэтому лекарство, помещенное внутрь липосомы, защищено от воздействия окружающей среды, способной инактивировать или модифицировать его (нпр. ферменты, кислая среда и др.). Фосфолипиды, составляющие липидную мембрану липосом, как правило, обладают высокой биосовместимостью.

Многочисленные исследования и разработки в области создания липосомальных лекарств, в сочетании с развившимися к этому времени нанотехнологиями, затронувшими различные сферы жизнедеятельности, в том числе медицину и фармацевтику, позволили поднять липосомальные исследования и разработки на новый уровень, до возникшей в последние годы новой, активно развивающейся области – липосомальной наномедицины (Fenske DB, Cullis PR., 2008).

Если в понятие «липосомы» изначально включали широкий ряд фосфолипидных бислойных структур, от мультиламеллярных везикул с диаметром в несколько микрон, до монослойных везикул с диаметром порядка 20 нм (Fenske, 1993), то в последние годы, в связи с развитием нанотехнологий и обусловленных этим направленным вниманием к размерам получаемых структур и влиянию размеров на их свойства и «поведение» в организме, был очерчен более узкий интервал размеров липосом для эффективного медицинского применения - не выше 100 нм. Такой размер, позволяя осуществлять нагрузку частицы лекарством, даёт в то же время возможность выхода частиц через эндотелиальные щели «протекающих» сосудов опухолевых и воспаленных тканей. Эти частицы в последнее время называют липосомальными наночастицами (LN) (Fenske, 2008), а иногда и нанолипосомами (Chougule MB et al,. 2006; Fenske DB, Cullis PR., 2008).

Наряду с общими особенностями лекарственных форм, снабженных системами доставки, свойственных также и наносистемам, липосомальные наночастицы обладают преимуществами, свойственными только им и связанными с возможностью повышенного проникновения в дефектные кровеносные сосуды. Кроме того, за счет большей суммарной поверхности липосомы способны доставлять в клетку большее количество лекарства. Важно отметить, что, если при использовании обычных липосом в качестве транспортной системы внимание было направлено на обеспечение максимальной доставки в клетку, то с существенным уменьшением их размера и переходом на наноформы открылась возможность создания условий для внутриклеточного транспорта вводимого лекарства непосредственно к субклеточным структурам. Такой подход, в свою очередь, способствует повышению эффективности переносимого лекарства. Исследования в этом направлении в настоящее время активно проводятся во многих лабораториях (Vasir JK, Labhasetwar V. 2008).

Успехи в разработке липосомальных систем доставки инициировали развитие и новых технологических приемов промышленного получения этих фосфолипидных частиц со строго определенным размером и ламелярностью. Например, разработанная технология экструзии под высоким давлением мультиламелярных липосом через поликарбонатные фильтры с определенным размером пор позволяет в промышленных условиях получать частицы диаметром 5—400 нм. (Mayer, Hope, et al., 1986). Также активно разрабатывались методы включения лекарственных соединений в липосомы с использованием градиента рН (Cullis et al., 1997; Lasic et al., 1995; Maurer-Spurej et al., 1999 Fenske et al., 1998).

Исследователями показано, что липидный бислой оказывает существенное влияние на биораспределение и фармакокинетику фосфолипидных наночастиц. Например, включение холестерина значительно увеличивает время «жизни» таких наночастиц в кровотоке и замедляет скорость высвобождения лекарства из них. А липосомальные наночастицы, содержащие сфингомиелин, отличаются еще более выраженными свойствами удерживать лекарство (Johnston et al., 2007).

Изменения в биораспределении и фармакокинетике для препаратов, «включенных» в фосфолипидную наносистему происходит посредством, так называемого, пассивного направленного транспорта. Известно, что при некоторых патологических состояниях проницаемость эндотелия поврежденных тканей увеличивается, в результате чего фосфолипидный переносчик с лекарственным препаратом может проникнуть в нее и распространиться во внутритканевом пространстве, не проникая в здоровые органы и ткани (Andresen, 2005).

В настоящее время уже ясно, что регуляция скорости высвобождения лекарства является ключевым параметром в достижении максимальной эффективности липосомальных систем транспорта. Это может быть достигнуто не только вариацией липидного состава липосом, но также и регуляцией начального соотношения лекарство: липид. Размер частиц, заряд поверхности и ламелярность также являются важнейшими параметрами, влияющими на фармакокинетику липосомальных (фосфолипидных) наночастиц (Johnston et al., 2006). Таким образом, технология приготовления липосом позволяет держать под контролем такие ключевые параметры системы доставки как удерживание лекарства в частицах, длительность циркуляции, фузогенность.

На современном фармацевтическом рынке среди лекарств, снабженных системами доставки, наиболее широко представлены липосомальные препараты (В.И.Швец и др. 2008, Sofou S., 2007). В этом ряду лидируют различные формы противоопухолевого лекарства доксорубицина и противогрибкового препарата амфотерицина В (см. табл. 4). В последние годы появляются сообщения и о других липосомальных лекарственных средствах, к разработкам которых подключается всё большее число фармацевтических компаний. Например, «Parino Pharmaceutical» (США) разработала липосомальный препарат DepoCyt для лечения лимфоматоза, «Lipomix» (США) выпускает серию липосомальных трансдермальных препаратов, включающих нестероидные противовоспалительные лекарства (диклофенак, кеторалак), местные анестетики, антипсориатческие и антимикробные средства. Фирма Labopharm Inc. (http://www.labopharm.com/main.cfm, Laval, Quebec, Canada), разрабатывает мицеллы для пероральной и парентеральной доставки токсичных, нерастворимых и рН-чувствительных лекарств.

 

Таблица 4.